Parkinson-Umkehr? Ein Medikament erweckt sterbende Gehirnzellen wieder zum Leben

Eine neue Studie der Stanford University, die an Mäusen durchgeführt wurde, hat ergeben, dass die Hemmung eines Enzyms Neuronen retten könnte, die aufgrund einer bestimmten Form der Parkinson-Krankheit, die durch eine einzige Genmutation verursacht wird, absterben. Die genetische Mutation führt zu einer Überaktivität des Enzyms Leucin-reiche Repeat-Kinase 2 (LRRK2). Eine zu hohe LRRK2-Enzymaktivität verändert die Struktur der Gehirnzellen in einer Weise, die die wichtige Kommunikation zwischen den Neuronen, die den Botenstoff Dopamin produzieren, und den Zellen im Striatum stört. Das Striatum ist eine Region tief im Gehirn, die Teil des Dopaminsystems ist und an Bewegung, Motivation und Entscheidungsfindung beteiligt ist.

Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass eine Hemmung des LRRK2-Enzyms das Fortschreiten der Symptome stabilisieren könnte, wenn die Patienten früh genug erkannt werden“, sagte Dr. Suzanne Pfeffer, Emma Pfeiffer Merner Professorin für Medizinwissenschaften und Professorin für Biochemie. Forscher können eine Überaktivität von LRRK2 mit dem MLi-2 LRRK2-Kinase-Inhibitor eindämmen, einem Molekül, das sich an das Enzym bindet und dessen Aktivität verringert. Pfeffer fügte hinzu, dass die genetische Mutation nicht die einzige Ursache für eine überaktive LRRK2-Enzymaktivität ist, sodass die Behandlung mit dem Inhibitor auch bei anderen Formen der Parkinson-Krankheit oder sogar anderen neurodegenerativen Erkrankungen helfen könnte.

Zelluläre Antennen

Etwa 25% aller Parkinson-Fälle werden durch genetische Mutationen verursacht, und die einzelne genetische Mutation, die das LRRK2-Enzym zu aktiv macht, ist eine der häufigsten. Ein überaktives LRRK2-Enzym führt dazu, dass Zellen ihre primären Zilien verlieren, eine zelluläre Fortsatzstruktur, die wie eine Antenne funktioniert und chemische Botschaften sendet und empfängt. Eine Zelle, die ihre primären Zilien verloren hat, ist wie ein Mobiltelefon, wenn das Netz ausgefallen ist – es kommen keine Nachrichten an und es werden keine gesendet.

In einem gesunden Gehirn werden viele Nachrichten zwischen Dopamin-Neuronen in einer Region des Gehirns, der Substantia nigra, und dem Striatum hin und her gesendet. Diese zellulären „Gespräche” sind möglich, weil die Axone der Dopamin-Neuronen, die röhrenförmige Fortsätze sind, die aus dem Zellkörper herausragen, bis zum Striatum reichen, um dort mit Neuronen und Gliazellen, die die Nervenfunktion unterstützen, zu kommunizieren.

Eine wichtige Kommunikation, die durch eine zu hohe LRRK2-Enzymaktivität gestört wird, findet statt, wenn Dopamin-Neuronen gestresst sind und im Striatum ein Signal namens Sonic Hedgehog (benannt nach der Zeichentrickfigur) aussenden. In einem gesunden Gehirn bewirkt dies, dass bestimmte Neuronen und Astrozyten, eine Art Gliazellen, im Striatum Proteine produzieren, die als neuroprotektive Faktoren bezeichnet werden. Wie der Name schon sagt, helfen diese Proteine, andere Zellen vor dem Absterben zu schützen. Bei einer zu hohen LRRK2-Enzymaktivität verlieren viele der Striatumzellen ihre primären Zilien – und damit ihre Fähigkeit, das Signal der Dopamin-Neuronen zu empfangen. Diese Störung der Sonic-Hedgehog-Signalübertragung bedeutet, dass die benötigten neuroprotektiven Faktoren nicht produziert werden.

Wiederhergestellte Zilien waren unerwartet

Das Ziel der Studie war es, zu testen, ob der MLi-2-LRRK2-Kinase-Inhibitor die Auswirkungen einer zu hohen LRRK2-Enzymaktivität umkehren kann. Da die in dieser Studie untersuchten Neuronen und Gliazellen vollständig ausgereift waren und sich nicht mehr durch Zellteilung vermehrten, waren sich die Forscher zunächst unsicher, ob die Zilien wieder nachwachsen könnten. Anhand von Mäusen mit der genetischen Mutation, die eine Überaktivität von LRRK2 und Symptome im Einklang mit einer frühen Parkinson-Erkrankung verursacht, versuchten die Wissenschaftler zunächst, den Mäusen zwei Wochen lang den Inhibitor zu verabreichen. Es wurden keine Veränderungen in der Gehirnstruktur, der Signalübertragung oder der Lebensfähigkeit der Dopamin-Neuronen festgestellt.

Jüngste Erkenntnisse über Neuronen, die an der Regulierung des circadianen Rhythmus, also des Schlaf-Wach-Zyklus, beteiligt sind, inspirierten die Forscher zu einem erneuten Versuch. Die primären Zilien dieser Zellen, die sich ebenfalls nicht mehr teilten, wuchsen und schrumpften alle 12 Stunden. Das Team beschloss, zu untersuchen, was passiert, wenn Mäuse mit überaktivem LRRK2-Enzym den Hemmstoff über einen längeren Zeitraum einnehmen. Pfeffer bezeichnete die Ergebnisse als „erstaunlich“. Nach dreimonatiger Einnahme des Hemmstoffs war der Prozentsatz der Striatumneuronen und Gliazellen, die typischerweise von dem überaktiven LRRK2-Enzym betroffen sind und primäre Zilien aufweisen, bei Mäusen mit der genetischen Mutation nicht mehr von dem bei Mäusen ohne die genetische Mutation zu unterscheiden. Ähnlich wie beim Wechsel von einem Gebiet mit schlechter Mobilfunkverbindung in ein Gebiet mit guter Verbindung unsere Fähigkeit zum Senden und Empfangen von Textnachrichten wiederhergestellt wird, stellte die Zunahme der primären Zilien die Kommunikation zwischen den Dopaminneuronen und dem Striatum wieder her.

Untersuchung anderer Formen der Parkinson-Krankheit

Die Striatumneuronen und Gliazellen schütteten als Reaktion auf Hedgehog-Signale von Dopaminneuronen wieder neuroprotektive Faktoren in derselben Menge aus wie im Gehirn von Mäusen ohne die genetische Mutation. Die Hedgehog-Signale der Dopaminneuronen nahmen ab, was darauf hindeutet, dass sie weniger Stress ausgesetzt waren. Außerdem verdoppelte sich die Dichte der Dopamin-Nervenenden im Striatum, was auf eine erste Erholung der absterbenden Neuronen hindeutet. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, den Zustand von Parkinson-Patienten nicht nur zu stabilisieren, sondern sogar zu verbessern“, sagte Pfeffer. Die frühesten Symptome der Parkinson-Krankheit treten etwa 15 Jahre vor dem Auftreten von Zittern auf. Dazu zählt u.a. der Verlust des Geruchs, Verstopfung und eine Form von Schlafstörung, bei der die Betroffenen ihre Träume im Schlaf ausleben, so Pfeffer. Sie sagte, die Hoffnung bestehe darin, dass Menschen mit der LRRK2-Genmutation so früh wie möglich mit einer Behandlung beginnen können, die das Enzym hemmt. Der nächste Schritt für das Forschungsteam besteht darin, zu testen, ob auch andere Formen der Parkinson-Krankheit, die nicht mit der LRRK2-Genmutation in Verbindung stehen, von dieser Art der Behandlung profitieren könnten.