Warum das GPS des Gehirns mit zunehmendem Alter versagt, und warum manche Menschen eher immun sind

Im Bereich der Erinnerungen hat „wo“ eine besondere Bedeutung. Wo habe ich meine Schlüssel hingelegt? Wo habe ich gestern Abend gegessen? Wo habe ich diesen Freund zum ersten Mal getroffen? Sich an Orte zu erinnern, ist für das tägliche Leben notwendig, doch das räumliche Gedächtnis – das den Überblick über „wo“ behält – ist eine der ersten kognitiven Fähigkeiten, die im Alter nachlassen. Und Defizite in jüngeren Jahren können ein Anzeichen für Demenz sein. Nun untersuchen Forscher der Stanford Medicine und ihre Kollegen, was in älteren Gehirnen schief läuft, wenn das räumliche Gedächtnis nachlässt, und ob diese Veränderungen verhindert werden können.

Rückgang des räumlichen Gedächtnisses möglicherweise kein unvermeidlicher Teil des fortgeschrittenen Alters

In einer neuen Studie, in der junge, mittelalte und alte Mäuse verglichen wurden, fanden die Forscher heraus, dass die Aktivität im medialen entorhinalen Kortex – manchmal mit dem Global Positioning System des Gehirns verglichen – bei älteren Tieren weniger stabil und weniger auf die Umgebung abgestimmt ist. Diejenigen mit der am stärksten beeinträchtigten Aktivität in dieser Gehirnregion waren bei einem räumlichen Gedächtnistest am verwirrtesten.

„Man kann sich den medialen entorhinalen Kortex als einen Ort vorstellen, an dem alle Komponenten vorhanden sind, die man zum Erstellen einer Karte des Raums benötigt“, sagte Lisa Giocomo, PhD, Professorin für Neurobiologie und leitende Autorin der Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde. Vor dieser Studie gab es nur sehr wenige Arbeiten darüber, was tatsächlich mit diesem räumlichen Kartierungssystem während des gesunden Alterns geschieht.

Obwohl ältere Mäuse im Durchschnitt deutlich schlechter als ihre jüngeren Artgenossen darin waren, sich in ihrer Umgebung zurechtzufinden, gab es große Unterschiede zwischen ihnen – ein Zeichen dafür, dass der Rückgang des räumlichen Gedächtnisses möglicherweise kein unvermeidlicher Teil des fortgeschrittenen Alters ist.

Mentale Karten

Der mediale entorhinale Kortex ist ein wesentlicher Bestandteil des Navigationssystems des Gehirns. Er enthält eine Vielzahl von Zellen, die verschiedene Informationen verfolgen, darunter die Geschwindigkeit und Kopfausrichtung des Tieres sowie die Abmessungen und Grenzen eines Raumes. Für die neue Studie konzentrierten sich die Forscher auf sogenannte Gitterzellen, die eine Karte der Umgebung erstellen, fast wie ein Längen- und Breitengradsystem.

Sie untersuchten Mäuse in drei Alterskategorien: junge Mäuse im Alter von etwa 3 Monaten, Mäuse mittleren Alters im Alter von etwa 13 Monaten und alte Mäuse im Alter von etwa 22 Monaten. Diese Altersstufen entsprechen in etwa dem Alter von 20-Jährigen, 50-Jährigen und 75- bis 90-Jährigen beim Menschen. Die Forscher zeichneten die Gehirnaktivität von leicht durstigen Mäusen auf, während diese auf Virtual-Reality-Bahnen nach versteckten Belohnungen suchten – einem Schluck Wasser. Sie liefen auf einem stationären Ball, der von Bildschirmen umgeben war, auf denen die virtuelle Umgebung angezeigt wurde, ähnlich wie auf einem mausgroßen Laufband in einem mausgroßen Imax-Kino.

Jede Maus lief die Bahnen über sechs Tage hinweg hunderte Male ab. (Mäuse sind von Natur aus begeisterte Läufer, wie die Forscher feststellten.) Mit ausreichender Wiederholung konnten Mäuse aller Altersgruppen die Position einer versteckten Belohnung auf einer bestimmten Bahn lernen. Am sechsten Tag hielten sie nur noch an, um an den Belohnungsorten zu lecken. Dementsprechend entwickelten die Gitterzellen in ihrem medialen entorhinalen Kortex unterschiedliche Feuerungsmuster für jede Bahn, als würden sie individuelle mentale Karten erstellen.

Wechseln der Bahnen

Bei einer schwierigeren Aufgabe, bei der die Mäuse zufällig zwischen zwei verschiedenen Bahnen wechselten, die sie bereits gelernt hatten und die jeweils einen anderen Belohnungsort hatten, waren die älteren Mäuse jedoch überfordert – sie schienen nicht in der Lage zu sein, zu bestimmen, auf welcher Bahn sie sich befanden. „In diesem Fall ähnelte die Aufgabe eher dem Erinnern, wo man sein Auto auf zwei verschiedenen Parkplätzen geparkt hat oder wo sich das Lieblingscafé in zwei verschiedenen Städten befindet“, sagte Giocomo.

Da sie sich nicht sicher waren, wo sie sich befanden, neigten die alten Mäuse dazu, den Rest der Strecke zu sprinten, ohne anzuhalten und nach Belohnungen zu suchen. Einige wenige wählten eine andere Taktik und versuchten, überall zu lecken. Ihre Gitterzellen spiegelten ihre Verwirrung wider. Obwohl sie für jede Strecke unterschiedliche Feuerungsmuster entwickelt hatten, feuerten ihre Gitterzellen unregelmäßig, wenn die Strecken gewechselt wurden.

„Ihr räumliches Gedächtnis und ihre schnelle Unterscheidung dieser beiden Umgebungen waren wirklich beeinträchtigt“, sagte Charlotte Herber, PhD, MD-PhD-Studentin und Hauptautorin der Studie. Die Ergebnisse scheinen mit dem menschlichen Verhalten übereinzustimmen. „Ältere Menschen können sich oft in vertrauten Räumen zurechtfinden, wie ihrem Zuhause oder der Nachbarschaft, in der sie schon immer gelebt haben, aber es fällt ihnen wirklich schwer, sich an einem neuen Ort zurechtzufinden, selbst mit Erfahrung“, so Giocomo.

Im Gegensatz dazu verstanden sowohl junge als auch mittelalte Mäuse die Aufgabe bis zum sechsten Tag, und ihre Gitterzellaktivität passte sich schnell an die jeweilige Bahn an, auf der sie sich befanden. „Im Laufe der Tage eins bis sechs entwickeln sie zunehmend stabilere räumliche Feuerungsmuster, die spezifisch für Kontext A und spezifisch für Kontext B sind. Laut Heber schaffen es die alten Mäuse nicht, diese diskreten räumlichen Karten zu entwickeln. Die Mäuse mittleren Alters zeigten etwas schwächere Muster in ihrer Gehirnaktivität, aber ihre Leistung war sehr ähnlich wie die der jungen Mäuse. Die Forscher glauben, dass diese kognitive Fähigkeit zumindest bis zu einem Alter von etwa 13 Monaten bei Mäusen oder vielleicht 50 bis 60 Jahren beim Menschen intakt ist.

Super-Ager

Während die jungen und mittleren Mäuse innerhalb ihrer Altersgruppen einheitliche Leistungen zeigten, wiesen die ältesten Mäuse größere Unterschiede im räumlichen Gedächtnis auf. Männliche Mäuse schnitten im Allgemeinen besser ab als weibliche, obwohl die Forscher noch nicht wissen, warum. Eine ältere männliche Maus stach besonders hervor: Sie meisterte den Test mit Bravour und erinnerte sich genauso gut, wenn nicht sogar besser als die jungen und mittleren Mäuse an die versteckten Belohnungsorte auf den abwechselnden Bahnen.

Tatsächlich bestätigte die Super-Ager-Maus den Zusammenhang zwischen der Aktivität der Gitterzellen und dem räumlichen Gedächtnis. Ihre Gitterzellen waren ebenso ungewöhnlich lebhaft wie ihr Verhalten und feuerten in jeder Umgebung klar und präzise. „Die Variabilität in der älteren Gruppe ermöglichte es uns, diese korrelativen Beziehungen zwischen neuronaler Funktion und Verhalten herzustellen“, sagte Herber.

Die Super-Ager-Maus ermutigte die Forscher auch, nach genetischen Unterschieden zu suchen, die der Variabilität im Alterungsprozess zugrunde liegen könnten. Sie sequenzierten die RNA junger und alter Mäuse und fanden 61 Gene, die bei Mäusen mit instabiler Gitterzellaktivität stärker exprimiert waren. Diese Gene könnten entweder an der Förderung oder der Kompensation des Rückgangs des räumlichen Gedächtnisses beteiligt sein, so die Forscher.

Das Gen Haplin4 beispielsweise trägt zum Netzwerk von Proteinen bei, die Neuronen umgeben und als perineuronales Netz bekannt sind. Dieses könnte dazu beitragen, die Stabilität der Gitterzellen zu stärken und das räumliche Gedächtnis alternder Mäuse zu schützen. Genau wie Mäuse zeigen auch Menschen ein unterschiedliches Ausmaß an Alterung. Ein Teil des Ziels dieser Arbeit besteht darin, einige dieser Unterschiede zu verstehen – warum manche Menschen widerstandsfähiger gegenüber Alterung sind und andere anfälliger.