Wissenschaftler haben möglicherweise einen Weg gefunden, Gedächtnisverlust in alternden Gehirnen umzukehren

Gedächtnisprobleme sind möglicherweise kein unvermeidbarer Teil des Älterwerdens. Neue Erkenntnisse der Virginia Tech zeigen, dass altersbedingter Gedächtnisverlust auf spezifische molekulare Veränderungen im Gehirn zurückzuführen ist, und dass eine Feinabstimmung dieser Prozesse zur Wiederherstellung der Gedächtnisfunktion beitragen kann.
In zwei sich ergänzenden Studien verwendeten Timothy Jarome, außerordentlicher Professor an der School of Animal Sciences des College of Agriculture and Life Sciences, und seine Doktoranden fortschrittliche Gen-Editierungswerkzeuge, um diese molekularen Veränderungen gezielt zu beeinflussen und die Gedächtnisleistung älterer Ratten zu verbessern. Ratten werden häufig als Modelle verwendet, um zu verstehen, wie das Gedächtnis mit zunehmendem Alter nachlässt.

Anpassung der Gedächtnisbahnen im Hippocampus und in der Amygdala

„Gedächtnisverlust betrifft mehr als ein Drittel der über 70-Jährigen und ist ein wichtiger Risikofaktor für Alzheimer“, sagte Jarome, der auch an der School of Neuroscience tätig ist. „Diese Arbeit zeigt, dass Gedächtnisverlust mit bestimmten molekularen Veränderungen zusammenhängt, die gezielt untersucht werden können. Wenn wir verstehen, was auf molekularer Ebene dahintersteckt, können wir beginnen zu verstehen, was bei Demenz schief läuft, und dieses Wissen schließlich nutzen, um neue Behandlungsansätze zu entwickeln.“

In der ersten Studie, die in Neuroscience veröffentlicht wurde und von Jarome und der Doktorandin Yeeun Bae geleitet wurde, untersuchten die Forscher einen molekularen Prozess namens K63-Polyubiquitinierung. Dieser Prozess wirkt wie ein Markierungssystem, das den Proteinen in den Gehirnzellen vorschreibt, wie sie sich verhalten sollen. Wenn er richtig funktioniert, hilft er den Neuronen, effektiv zu kommunizieren und Erinnerungen zu bilden. Die Forscher entdeckten, dass das Altern diesen Prozess in zwei wichtigen Hirnregionen verändert. Im Hippocampus, der für die Bildung und den Abruf von Erinnerungen zuständig ist, steigt der K63-Polyubiquitinierungsgrad mit zunehmendem Alter. Mithilfe eines Gen-Editierungssystems namens CRISPR-dCas13 senkte das Team diesen Wert und beobachtete eine Verbesserung des Gedächtnisses bei älteren Ratten.

Im Gegensatz dazu nimmt die K63-Polyubiquitinierung in der Amygdala – einer Region, die für das emotionale Gedächtnis entscheidend ist – mit zunehmendem Alter ab. Als die Forscher diese Aktivität weiter reduzierten, verbesserte sich auch die Gedächtnisleistung.Zusammen zeigen diese Ergebnisse laut den Forschern die wichtigen Funktionen der K63-Polyubiquitinierung im Alterungsprozess des Gehirns. In beiden Regionen trug die Anpassung dieses einen molekularen Prozesses zur Verbesserung des Gedächtnisses bei.

Reaktivierung eines ruhenden Gens zur Verbesserung des Gedächtnisses

Die zweite Studie, die im Brain Research Bulletin veröffentlicht wurde und von Jarome und der Doktorandin Shannon Kincaid geleitet wurde, konzentrierte sich auf IGF2, ein Wachstumsfaktor-Gen, von dem bekannt ist, dass es die Gedächtnisbildung unterstützt. Mit zunehmendem Alter des Gehirns nimmt die IGF2-Aktivität ab, da das Gen im Hippocampus chemisch stillgelegt wird.„IGF2 ist eines der wenigen Gene in unserer DNA, das geprägt ist, was bedeutet, dass es nur von einer elterlichen Kopie exprimiert wird“, sagte Jarome. „Wenn diese einzige Kopie mit zunehmendem Alter zu schwinden beginnt, verliert man ihren Nutzen.“

Das Team fand heraus, dass diese Stilllegung durch DNA-Methylierung erfolgt, einen natürlichen Prozess, bei dem chemische Markierungen an die DNA angehängt werden, wodurch das Gen ausgeschaltet wird. Mithilfe des CRISPR-dCas9-Geneditierungssystems entfernten sie diese Markierungen und reaktivierten IGF2 erfolgreich. Ältere Ratten zeigten eine deutliche Verbesserung ihres Gedächtnisses, sobald das Gen wieder aktiviert war. Die Forscher haben das Gen im Wesentlichen wieder aktiviert. Als sie dies taten, schnitten die älteren Tiere viel besser ab. Tiere mittleren Alters, die noch keine Gedächtnisprobleme hatten, waren davon nicht betroffen, was zeigt, dass das Timing eine Rolle spielt. Man muss eingreifen, wenn die Dinge anfangen, schief zu laufen.

Mehrere molekulare Systeme beeinflussen die Alterung des Gehirns

Zusammen zeigen diese Studien, dass Gedächtnisverlust im Alter nicht auf eine einzige Ursache zurückzuführen ist. Vielmehr sind mehrere molekulare Systeme beteiligt, die sich im Laufe der Zeit verändern. „Wir neigen dazu, jeweils nur ein Molekül zu betrachten, aber in Wirklichkeit passieren viele Dinge gleichzeitig“, sagte Jarome. „Wenn wir verstehen wollen, warum das Gedächtnis mit zunehmendem Alter nachlässt oder warum wir an Alzheimer erkranken, müssen wir das Gesamtbild betrachten.“

Beide Projekte wurden von promovierten Forschern in Jaromes Labor vorangetrieben und in Zusammenarbeit mit der Rosalind Franklin University, der Indiana University und der Penn State University durchgeführt. Yeeun Bae leitete die K63-Polyubiquitinierungsstudie, während Shannon Kincaid das IGF2-Projekt leitete. „Diese Projekte stehen stellvertretend für die Art von gemeinsamer Forschung unter der Leitung von Doktoranden, die unsere Arbeit auszeichnet“, sagte Jarome. „Unsere Studenten sind intensiv an der Konzeption von Experimenten, der Analyse von Daten und der Formulierung der wissenschaftlichen Fragen beteiligt, denen wir nachgehen. Jeder Mensch leidet mit zunehmendem Alter unter einem gewissen Gedächtnisverlust. Wenn dieser jedoch abnormal wird, steigt das Risiko für Alzheimer. Wir haben gelernt, dass einige dieser Veränderungen auf molekularer Ebene korrigiert werden können – und das eröffnet uns einen Weg zu potenziellen Behandlungsmethoden.“