Neue Studie zeigt, dass rheumatoide Arthritis lange vor dem Auftreten von Symptomen beginnt

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass rheumatoide Arthritis (RA) schon lange vor dem Auftreten der ersten Schmerzen oder Steifheit beginnt. Die Krankheit beginnt nicht erst, wenn Gelenkschmerzen spürbar werden, sondern entwickelt sich über viele Jahre hinweg unbemerkt. RA ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die zu Entzündungen und Schäden in den Gelenken führt. Neuen Forschungsergebnissen zufolge durchlaufen Menschen mit einem höheren RA-Risiko bereits lange vor dem Auftreten von Symptomen erhebliche Veränderungen in ihrem Immunsystem. Ihr Körper befindet sich in dieser frühen, stillen Phase bereits in einem unsichtbaren Kampf gegen die Autoimmunerkrankung.

Was ist rheumatoide Arthritis?

Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Gewebe angreift – vor allem die Innenhaut der Gelenke. Dadurch entstehen anhaltende Entzündungen, die langfristig zu Schwellungen, Schmerzen und einer zunehmenden Zerstörung von Knorpel und Knochen führen können. Häufig beginnt die Erkrankung schleichend und betrifft zunächst kleine Gelenke, etwa an Fingern und Händen, oftmals symmetrisch auf beiden Körperseiten. Typisch sind morgendliche Gelenksteifigkeit, die länger als 30 Minuten anhält, Müdigkeit, Erschöpfung und gelegentlich auch allgemeine Krankheitssymptome wie leichtes Fieber.

Die rheumatoide Arthritis verläuft meist schubweise: Zeiten verstärkter Beschwerden wechseln sich mit Phasen geringerer Symptome ab. Unbehandelt kann die fortschreitende Entzündung zu Fehlstellungen der Gelenke und erheblichen Bewegungseinschränkungen führen. Die Ursachen sind nicht vollständig geklärt, doch es wird angenommen, dass genetische Faktoren, hormonelle Einflüsse und Umweltfaktoren wie Rauchen eine Rolle spielen. Die Behandlung zielt darauf ab, die Entzündung zu bremsen, Schmerzen zu lindern und Gelenkschäden zu verhindern. Dazu werden häufig sogenannte Basistherapeutika (DMARDs), entzündungshemmende Medikamente, Physiotherapie und in manchen Fällen moderne Biologika eingesetzt. Mit einer frühzeitigen und konsequenten Therapie lässt sich der Krankheitsverlauf heute bei vielen Betroffenen deutlich verlangsamen und die Lebensqualität verbessern.

Eine multidisziplinäre Studie kartiert die versteckte Frühphase der RA

Forscher des Allen Institute, der CU Anschutz, der University of California San Diego und des Benaroya Research Institute haben gemeinsam daran gearbeitet, diese frühen Immunveränderungen aufzudecken. Ihre Ergebnisse, die in Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, bieten den bislang detailliertesten Einblick in die Entstehung der RA. Durch die Kartierung der Immunaktivität bei Risikopatienten konnte das Team zeigen, dass der Krankheitsprozess bereits lange vor dem Auftreten von Gelenkproblemen beginnt. Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, frühzeitigere Interventionen zu ermöglichen und möglicherweise den Ausbruch der Krankheit zu verhindern.

„Insgesamt hoffen wir, dass diese Studie das Bewusstsein dafür schärft, dass rheumatoide Arthritis viel früher beginnt als bisher angenommen, und dass sie Forschern ermöglicht, datengestützte Entscheidungen über Strategien zur Unterbrechung der Krankheitsentwicklung zu treffen“, sagte Dr. Mark Gillespie, Assistenzforscher am Allen Institute und Co-Seniorautor zusammen mit Dr. Kevin Deane (CU Anschutz), M.D./Ph.D.; Adam Savage (Allen Institute), Ph.D.; Troy Torgerson (Allen Institute), M.D./Ph.D.; und Gary S. Firestein (UC San Diego), M.D. Die Studie begleitete Personen mit ACPA-Antikörpern über einen Zeitraum von sieben Jahren. Diese Antikörper sind etablierte Biomarker für Personen mit einem Risiko für RA. Im Laufe der Studie entdeckte das Team bisher unbekannte Faktoren, die zum Fortschreiten der Krankheit beitragen, darunter weit verbreitete Entzündungen, Fehlfunktionen des Immunsystems und Veränderungen in der Funktionsweise bestimmter Immunzellen.

„Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie weitere Untersuchungen unterstützen werden, um Wege zu finden, besser vorherzusagen, wer an RA erkranken wird, potenzielle biologische Ziele für die Prävention von RA zu identifizieren und Möglichkeiten zur Verbesserung der Behandlung von Menschen mit bestehender RA zu finden“, sagte Kevin Deane, M.D./Ph.D.

Wichtigste Ergebnisse

• Weit verbreitete Entzündungen: Die Forscher beobachteten, dass Menschen mit einem RA-Risiko bereits Anzeichen einer systemischen Entzündung im gesamten Körper aufwiesen. Diese Entzündung war nicht auf die Gelenke beschränkt. Stattdessen ähnelte sie dem körperweiten Entzündungsmuster, das häufig bei Personen mit aktiver RA zu beobachten ist.
• Funktionsstörung der Immunzellen: Mehrere Arten von Immunzellen zeigten ein ungewöhnliches Verhalten.
• B Zellen, die normalerweise schützende Antikörper bilden, befanden sich in einem erhöhten proinflammatorischen Zustand.

• T-Helferzellen, insbesondere solche, die Tfh17-Zellen ähneln, hatten sich weit über das normale Maß hinaus vermehrt. Diese Zellen helfen bei der Koordination von Immunreaktionen, einschließlich der Bildung von Autoantikörpern (Antikörper, die das körpereigene Gewebe angreifen). Ihre Vermehrung erklärt, warum das Immunsystem beginnt, gesundes Gewebe anzugreifen.
• Zelluläre Reprogrammierung: Eine der auffälligsten Entdeckungen war, dass sogar „naive” T-Zellen, die noch nicht mit Krankheitserregern in Kontakt gekommen waren, epigenetische Veränderungen aufwiesen. Obwohl ihre DNA-Sequenz intakt blieb, hatte sich die Regulation ihrer Gene verschoben. Diese veränderte Genaktivität deutet darauf hin, dass diese Zellen umprogrammiert wurden, bevor sie mit Bedrohungen in Kontakt kamen.
• Gelenkähnliche Entzündung im Blut festgestellt: Das Team fand außerdem heraus, dass Monozyten (eine Art weißer Blutkörperchen), die im Blutkreislauf zirkulieren, große Mengen an Entzündungsmolekülen produzierten. Bemerkenswerterweise ähnelten diese Zellen stark den Makrophagen, die typischerweise in den entzündeten Gelenken von RA-Patienten zu finden sind, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem bereits die Voraussetzungen für eine Gelenkentzündung schuf.

Auf dem Weg zur Früherkennung und präventiven Behandlung

Die Ergebnisse zeigen neue Frühwarnindikatoren (Biomarker und Immunsignaturen) auf, die Ärzten dabei helfen könnten, zu bestimmen, welche Risikopatienten am ehesten an RA erkranken. Die Erkennung der Krankheit in dieser versteckten Phase könnte eine engmaschigere Überwachung der Patienten und einen früheren Behandlungsbeginn ermöglichen. Wenn dieser Prozess rechtzeitig erkannt wird, kann RA möglicherweise verhindert werden, bevor Gelenkschäden auftreten – und den Patienten damit möglicherweise jahrelange Schmerzen und Behinderungen ersparen. Die Forschung unterstützt einen Wandel von der Reaktion auf Gelenkschäden nach ihrem Auftreten hin zur Prävention von RA im frühesten Stadium.

Welche Rolle der Darm spielt

Veränderungen im Darmmikrobiom vor Ausbruch der rheumatoiden Arthritis könnten laut Forschungen eine Chance für präventive Behandlungen bieten. Eine Langzeitstudie von Forschern aus Leeds hat ergeben, dass etwa zehn Monate vor Ausbruch der klinischen rheumatoiden Arthritis im Darm erhöhte Mengen an Entzündungsbakterien zu finden sind. Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Erkrankung, von der mehr als eine halbe Million Menschen in Großbritannien betroffen sind. Sie verursacht Schwellungen, Schmerzen und Steifheit in den Gelenken, weil das Immunsystem fälschlicherweise die gesunden Zellen des Körpers angreift.

Frühere Forschungen haben rheumatoide Arthritis mit dem Darmmikrobiom in Verbindung gebracht, dem Ökosystem der Mikroben in Ihrem Darm. Diese neue Studie, die heute in den Annals of the Rheumatic Diseases veröffentlicht wurde, zeigt jedoch einen möglichen Ansatzpunkt für eine Intervention auf.

Der leitende Forscher Dr. Christopher Rooney, akademischer Dozent am NIHR an der Universität Leeds und am Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, sagte: „Patienten, die ein Risiko für rheumatoide Arthritis haben, leiden bereits unter Symptomen wie Müdigkeit und Gelenkschmerzen und kennen möglicherweise jemanden in ihrer Familie, der an dieser Krankheit leidet. Da es keine bekannte Heilung gibt, verspüren Risikopatienten oft ein Gefühl der Hoffnungslosigkeit oder vermeiden es sogar, sich testen zu lassen.

Signale aus dem Darm könnten die Behandlung von rheumatoider Arthritis revolutionieren

Die von Versus Arthritis finanzierte Langzeitstudie wurde an 19 Patienten durchgeführt, die ein Risiko für rheumatoide Arthritis haben. Über einen Zeitraum von 15 Monaten wurden fünfmal Proben entnommen. Fünf dieser Patienten entwickelten eine klinische Arthritis, und die Forschung zeigte, dass sie etwa zehn Monate vor dem Fortschreiten der Erkrankung eine Instabilität des Darms mit höheren Mengen an Bakterien aufwiesen, darunter Prevotella, das mit rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht wird. Die übrigen 14 Patienten, deren Erkrankung nicht fortschritt, wiesen weitgehend stabile Mengen an Bakterien in ihrem Darm auf. Zu den potenziellen Behandlungsmethoden, die die Forscher in diesem Zehnmonatszeitraum testen möchten, gehören Ernährungsumstellungen wie eine ballaststoffreichere Ernährung, die Einnahme von Präbiotika oder Probiotika sowie eine verbesserte Zahnhygiene, um schädliche Bakterien aus Parodontalerkrankungen vom Darm fernzuhalten.

Der genaue Zusammenhang zwischen Darmentzündungen und der Entwicklung von rheumatoider Arthritis ist nach wie vor unklar. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten innerhalb der Studie traten die Veränderungen im Darm auf, bevor ein Rheumatologe Veränderungen an den Gelenken beobachtete, aber es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob diese sich gegenseitig beeinflussen. Obwohl Bakterien mit rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht werden, möchten die Forscher klarstellen, dass es keine Hinweise darauf gibt, dass diese ansteckend ist.

Lucy Donaldson, Direktorin für Forschung und Gesundheitsinformationen bei Versus Arthritis, sagte: „Wir bei Versus Arthritis begrüßen die Ergebnisse dieser Studie, die den Ärzten der Zukunft eine entscheidende Möglichkeit bieten könnten, den Ausbruch von rheumatoider Arthritis zu verzögern oder sogar zu verhindern. Dieser Erfolg ist ein Beweis für das Engagement britischer Forscher, die daran arbeiten, Behandlungen zu personalisieren und chronische Erkrankungen zu verhindern, die erhebliche Auswirkungen auf die Fähigkeit einer Person haben, zu arbeiten, eine Familie zu gründen und unabhängig zu leben.“

Jahrelange Arbeit

Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit dem National Institute for Health Research Leeds Biomedical Research Centre unter den Forschungsthemen „Antibiotikaresistenz und Infektionen“ sowie „Muskel-Skelett-Erkrankungen“ durchgeführt. Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Versus Arthritis und Leeds Hospitals Charity waren ebenfalls Partner des Projekts. Patienten des Chapel Allerton Hospital halfen bei der Konzeption der Studie, um den Teilnehmern die Entnahme von Stuhlproben zu erleichtern.

Die Studie basierte zunächst auf Daten von 124 Personen mit hohen Konzentrationen von CCP+, einem Antikörper, der gesunde Zellen im Blut angreift und auf ein Risiko für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis hinweist. Die Forscher verglichen ihre Proben mit denen von 22 gesunden Personen und sieben Personen, bei denen neu rheumatoide Arthritis diagnostiziert worden war. Die Ergebnisse dieser größeren Gruppe zeigten, dass das Darmmikrobiom in der Risikogruppe im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe weniger vielfältig war. Die Langzeitstudie, in der über einen Zeitraum von 15 Monaten Proben von 19 Patienten entnommen wurden, zeigte die Veränderungen der Bakterien zehn Monate vor dem Fortschreiten zur rheumatoiden Arthritis.