Forscher haben einen Weg gefunden, Knorpel nachwachsen zu lassen und Arthritis zu stoppen

Eine von Forschern der Stanford Medicine durchgeführte Studie hat ergeben, dass eine Injektion, die ein mit dem Alterungsprozess in Verbindung stehendes Protein blockiert, den natürlichen Verlust von Knieknorpel bei älteren Mäusen rückgängig machen kann. Die gleiche Behandlung verhinderte auch die Entwicklung von Arthritis nach Knieverletzungen, die ACL-Rissen ähneln, wie sie bei Sportlern und Freizeitsportlern häufig vorkommen. Die Forscher weisen darauf hin, dass eine orale Version der Behandlung bereits in klinischen Studien zur Behandlung von altersbedingter Muskelschwäche getestet wird.

Auch menschliche Knorpelproben, die bei Kniegelenkersatzoperationen entnommen wurden, reagierten positiv. Diese Proben enthielten sowohl die stützende extrazelluläre Matrix des Gelenks als auch knorpelbildende Chondrozytenzellen. Nach der Behandlung begann das Gewebe, neuen, funktionsfähigen Knorpel zu bilden. Zusammen genommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass durch Alterung oder Arthritis verlorener Knorpel eines Tages entweder mit einer Tablette oder einer gezielten Injektion wiederhergestellt werden könnte. Wenn solche Behandlungen beim Menschen erfolgreich sind, könnten sie die Notwendigkeit von Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen verringern oder sogar beseitigen.

Die Rolle eines wichtigen Alterungsenzyms

(Osteoarthritis) ist eine degenerative Gelenkerkrankung, von der etwa jeder fünfte Erwachsene betroffen ist und die jedes Jahr enorme Gesundheitskosten verursacht. Aktuelle Behandlungen konzentrieren sich auf die Schmerzbehandlung oder den chirurgischen Ersatz beschädigter Gelenke. Es gibt keine zugelassenen Medikamente, die die zugrunde liegenden Knorpelschäden verlangsamen oder rückgängig machen können. Der neue Ansatz zielt eher auf die Ursache der Krankheit als auf ihre Symptome ab und bietet damit eine mögliche Veränderung in der Behandlung. Das Protein, das im Mittelpunkt der Studie steht, heißt 15-PGDH. Forscher bezeichnen es als Gerozym, da sein Spiegel mit zunehmendem Alter des Körpers ansteigt. Gerozyme wurden 2023 von demselben Forschungsteam identifiziert und sind dafür bekannt, den allmählichen Verlust der Gewebefunktion voranzutreiben.

Bei Mäusen steht ein höherer 15-PGDH-Spiegel in Zusammenhang mit einer mit dem Alter abnehmenden Muskelkraft. Die Blockierung des Enzyms mit einem kleinen Molekül steigerte die Muskelmasse und Ausdauer älterer Tiere. Im Gegensatz dazu führte die erzwungene Produktion von mehr 15-PGDH bei jungen Mäusen zu einer Schrumpfung und Schwächung ihrer Muskeln. Das Protein wurde auch mit der Regeneration von Knochen-, Nerven- und Blutzellen in Verbindung gebracht. In den meisten dieser Gewebe erfolgt die Reparatur durch die Aktivierung und Spezialisierung von Stammzellen. Bei Knorpel scheint dies anders zu sein. In diesem Fall verändern Chondrozyten das Verhalten ihrer Gene und wechseln in einen jugendlicheren Zustand, ohne auf Stammzellen angewiesen zu sein.

Ein neuer Weg zur Geweberegeneration

„Dies ist eine neue Methode zur Regeneration von adultem Gewebe, die vielversprechende klinische Aussichten für die Behandlung von Arthritis aufgrund von Alterung oder Verletzungen bietet“, sagte Dr. Helen Blau, Professorin für Mikrobiologie und Immunologie. „Wir haben nach Stammzellen gesucht, aber diese sind eindeutig nicht beteiligt. Das ist sehr spannend.“ Blau, der das Baxter Laboratory for Stem Cell Biology leitet und die Donald E. und Delia B. Baxter Foundation Professorship innehat, sowie Nidhi Bhutani, PhD, außerordentliche Professorin für orthopädische Chirurgie, sind die leitenden Autoren der Studie. Die Forschungsergebnisse wurden in Science veröffentlicht. Mamta Singla, PhD, Dozentin für orthopädische Chirurgie, und der ehemalige Postdoktorand Yu Xin (Will) Wang, PhD, fungierten als Hauptautoren. Wang ist jetzt Assistenzprofessor am Sanford Burnham Institute in San Diego.

„Millionen von Menschen leiden mit zunehmendem Alter unter Gelenkschmerzen und Schwellungen“, sagte Bhutani. „Es handelt sich um einen enormen ungedeckten medizinischen Bedarf. Bislang gab es kein Medikament, das direkt die Ursache des Knorpelverlusts behandelt. Dieser Gerozym-Hemmer bewirkt jedoch eine dramatische Regeneration des Knorpels, die über die bei anderen Medikamenten oder Eingriffen beobachtete Reaktion hinausgeht.“

Der menschliche Körper enthält drei Haupttypen von Knorpel. Elastischer Knorpel ist weich und flexibel und bildet Strukturen wie das Außenohr. Fibroknorpel ist dicht und zäh und hilft, Stöße an Stellen wie den Zwischenräumen zwischen den Wirbeln der Wirbelsäule zu absorbieren. Hyalinknorpel ist glatt und glänzend und ermöglicht Gelenken wie Hüften, Knien, Schultern und Knöcheln eine Bewegung mit geringer Reibung. Diese Art, auch Gelenkknorpel genannt, ist die Form, die bei Arthrose am häufigsten geschädigt wird.

Zusammenhang zwischen Alterung, Prostaglandinen und Reparatur

Arthrose entsteht, wenn Gelenke durch Alterung, Verletzungen oder Übergewicht belastet werden. Chondrozyten beginnen, Entzündungsmoleküle freizusetzen und Kollagen, das wichtigste Strukturprotein im Knorpel, abzubauen. Durch den Verlust von Kollagen wird der Knorpel dünner und weicher. Die Entzündung führt dann zu Schwellungen und Schmerzen, die typische Symptome der Erkrankung sind. Unter normalen Bedingungen hat Gelenkknorpel nur eine sehr begrenzte Regenerationsfähigkeit. Während in Knochen einige Stamm- oder Vorläuferzellen identifiziert wurden, die in der Lage sind, Knorpel zu bilden, konnten ähnliche Zellen im Gelenkknorpel selbst bisher nicht gefunden werden.

Frühere Forschungen aus dem Labor von Blau zeigten, dass Prostaglandin E2 für die Funktion von Muskelstammzellen unerlässlich ist. Das Enzym 15-PGDH baut Prostaglandin E2 ab. Durch die Blockierung von 15-PGDH oder die Erhöhung des Prostaglandin-E2-Spiegels unterstützten Forscher zuvor die Reparatur von geschädigten Muskel-, Nerven-, Knochen-, Darm-, Leber- und Blutzellen bei jungen Mäusen. Dies veranlasste das Team zu der Frage, ob derselbe Stoffwechselweg auch bei der Alterung von Knorpel und Gelenkschäden eine Rolle spielen könnte. Als sie den Knieknorpel junger und alter Mäuse verglichen, stellten sie fest, dass sich der 15-PGDH-Spiegel mit zunehmendem Alter etwa verdoppelte.

Nachwachsender Knorpel in alternden Knien

Anschließend injizierten die Forscher älteren Mäusen ein kleines Molekül, das 15-PGDH hemmt. Zunächst verabreichten sie das Medikament in den Bauch, um den gesamten Körper zu beeinflussen, später injizierten sie es direkt in das Kniegelenk. In beiden Fällen verdickte sich der mit dem Alter dünn und funktionsunfähig gewordene Knorpel über die gesamte Gelenkoberfläche. Zusätzliche Tests bestätigten, dass es sich bei dem regenerierten Gewebe um hyalinen Knorpel handelte und nicht um den weniger funktionsfähigen Faserknorpel. „Die Knorpelregeneration in diesem Ausmaß bei alten Mäusen hat uns überrascht”, sagte Bhutani. „Der Effekt war bemerkenswert.”

Das Team beobachtete ähnliche Vorteile bei Mäusen mit Knieverletzungen, die einem Kreuzbandriss ähnelten, wie er häufig bei Sportarten mit plötzlichem Stoppen, Drehen oder Springen auftritt. Obwohl solche Verletzungen operativ behandelt werden können, entwickelt etwa die Hälfte der Betroffenen innerhalb von 15 Jahren eine Arthrose im verletzten Gelenk. Mäuse, denen nach der Verletzung vier Wochen lang zweimal wöchentlich der Gerozym-Hemmer injiziert wurde, entwickelten weitaus seltener eine Arthrose. Im Gegensatz dazu wiesen Tiere, die eine Kontrollbehandlung erhielten, im Vergleich zu unverletzten Mäusen doppelt so hohe 15-PGDH-Werte auf und entwickelten innerhalb von vier Wochen eine Arthrose. Die behandelten Mäuse bewegten sich auch normaler und belasteten das verletzte Bein stärker als unbehandelte Tiere. „Interessanterweise wird Prostaglandin E2 mit Entzündungen und Schmerzen in Verbindung gebracht“, sagte Blau. „Diese Forschung zeigt jedoch, dass bei normalen biologischen Konzentrationen ein geringer Anstieg von Prostaglandin E2 die Regeneration fördern kann.“

Umprogrammierung von Knorpelzellen ohne Stammzellen

Eine genauere Analyse ergab, dass Chondrozyten in älteren Mäusen mehr Gene exprimierten, die mit Entzündungen und der Umwandlung von Knorpel in Knochen in Verbindung stehen, während weniger Gene an der Knorpelbildung beteiligt waren. Die Behandlung veränderte diese Muster. Eine Gruppe von Chondrozyten, die 15-PGDH und knorpelabbauende Gene produzierten, sank von 8 % auf 3 %. Eine andere Gruppe, die mit der Bildung von Faserknorpel in Verbindung steht, ging von 16 % auf 8 % zurück. Eine dritte Population, die kein 15-PGDH produzierte, sondern stattdessen Gene exprimierte, die mit der Bildung von hyalinem Knorpel und der Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix in Verbindung stehen, stieg von 22 % auf 42 %. Diese Veränderungen deuten auf eine umfassende Rückkehr zu einem jugendlicheren Knorpelprofil hin, ohne dass Stamm- oder Vorläuferzellen beteiligt sind.

Beweise aus menschlichen Knorpelproben

Die Forscher untersuchten auch Knorpel von Patienten, die sich aufgrund von Arthrose einer Kniegelenk-Totalendoprothese unterzogen hatten. Nach einer Woche Behandlung mit dem 15-PGDH-Inhibitor wies das Gewebe weniger 15-PGDH-produzierende Chondrozyten, eine verringerte Expression von Knorpelabbau- und Fibroknorpelgenen sowie frühe Anzeichen einer Gelenkknorpelregeneration auf.

„Der Mechanismus ist ziemlich beeindruckend und hat unsere Sichtweise darauf, wie Geweberegeneration stattfinden kann, wirklich verändert“, sagte Bhutani. „Es ist klar, dass eine große Anzahl bereits vorhandener Zellen im Knorpel ihre Genexpressionsmuster verändern. Indem wir diese Zellen für die Regeneration ins Visier nehmen, haben wir möglicherweise die Chance, klinisch eine größere Gesamtwirkung zu erzielen.“ Blau fügte hinzu: „Klinische Studien der Phase 1 mit einem 15-PGDH-Inhibitor zur Behandlung von Muskelschwäche haben gezeigt, dass er bei gesunden Probanden sicher und wirksam ist. Wir hoffen, dass bald eine ähnliche Studie gestartet wird, um seine Wirkung bei der Knorpelregeneration zu testen. Wir sind sehr gespannt auf diesen potenziellen Durchbruch. Stellen Sie sich vor, vorhandener Knorpel könnte nachwachsen und Gelenkersatz vermieden werden.“