Das Krebsrisiko sinkt im Alter: Forschungsergebnisse liefern eine mögliche Erklärung

Wenn es um Krebs geht, ist das Altern ein zweischneidiges Schwert, wie Forscher zunehmend erkennen. Das Alter gilt als wichtigster Risikofaktor für Krebs. Das liegt daran, dass sich im Laufe der Jahre und Jahrzehnte genetische Mutationen in den Zellen ansammeln und letztendlich die Entstehung von Krebs begünstigen. Eine Studie von Forschern des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) und ihren Kooperationspartnern liefert nun neue Erkenntnisse darüber, wie ein fortgeschrittenes Alter auch vor Krebs schützen kann. Die Studie, die an einem Mausmodell für Lungenkrebs durchgeführt wurde, wurde in Nature veröffentlicht.

Warum das Krebsrisiko in höherem Alter wieder zurückgeht

„Wir wissen, dass Menschen mit zunehmendem Alter häufiger an Krebs erkranken“, sagt der Erstautor der Studie, Dr. Xueqian Zhuang, Postdoktorand im Labor des leitenden Autors Dr. Tuomas Tammela am Sloan Kettering Institute des MSK. „Aber es gibt noch viel Unbekanntes darüber, wie das Altern die Biologie von Krebs tatsächlich verändert.“ Wie viele andere Krebsarten wird auch Lungenkrebs bei den meisten Menschen im Alter von etwa 70 Jahren diagnostiziert, so Zhuang. Aber sobald man 80 oder 85 Jahre alt ist, sinkt die Erkrankungsrate wieder. „Unsere Forschung hilft zu erklären, warum das so ist“, fügt sie hinzu. Alternde Zellen verlieren ihre Fähigkeit zur Erneuerung und damit auch die Fähigkeit zu unkontrolliertem Wachstum, wie es bei Krebs auftritt. Insgesamt haben die Ergebnisse laut den Forschern zwei wichtige Implikationen:

• Erstens weisen sie auf die unterschätzte Rolle hin, die Eisen für die Regenerationsfähigkeit alternder Zellen spielt – was darauf hindeutet, dass Therapien, die auf den Eisenstoffwechsel abzielen, bei jüngeren Menschen besser wirken könnten als bei älteren.
• Zweitens unterstreichen sie den potenziellen Wert frühzeitiger Interventionen und Präventionsmaßnahmen, die auf das Zeitfenster abzielen, in dem die meisten Krebserkrankungen entstehen.

Um zu untersuchen, warum die Krebsinzidenz im frühen Seniorenalter ihren Höhepunkt erreicht und dann wieder zurückgeht, untersuchte das MSK-Forschungsteam ein genetisch verändertes Mausmodell für Lungenadenokarzinom, eine häufige Form von Lungenkrebs, die weltweit etwa 7% aller Krebstodesfälle ausmacht. Eine der Herausforderungen bei der Untersuchung des Alterungsprozesses in Labormodellen besteht darin, dass Mäuse zwei Jahre brauchen, um ein Alter zu erreichen, das dem Alter von 65 bis 70 Jahren beim Menschen entspricht, was die Experimente langwierig und ressourcenintensiv macht. Für die MSK-Forscher hat sich der Aufwand jedoch gelohnt. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Mäuse mit zunehmendem Alter mehr von einem Protein namens NUPR1 produzieren. Mehr NUPR1 bewirkt, dass die Zellen in der Lunge so funktionieren, als hätten sie einen Eisenmangel.

Die Regenerationsfähigkeit von Zellen hängt mit dem Eisenstoffwechsel zusammen

„Die alternden Zellen enthalten tatsächlich mehr Eisen, aber aus Gründen, die wir noch nicht vollständig verstehen, funktionieren sie so, als hätten sie nicht genug“, sagt Dr. Zhuang. Da die Zellen der älteren Mäuse so funktionierten, als hätten sie nicht genug Eisen, verloren sie einen Teil ihrer Regenerationsfähigkeit. Und da diese Regenerationsfähigkeit in direktem Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs steht, entwickelten die älteren Mäuse weit weniger Tumore als ihre jüngeren Artgenossen. Interessanterweise konnte dieser Effekt durch die Gabe von zusätzlichem Eisen an die älteren Mäuse oder durch die Verringerung der NUPR1-Menge in ihren Zellen umgekehrt werden.

Die Forscher glauben, dass diese Entdeckung unmittelbares Potenzial hat, Menschen zu helfen. Derzeit leben Millionen von Menschen, insbesondere nach der COVID-19-Pandemie, mit einer eingeschränkten Lungenfunktion, weil ihre Lunge sich nach einer Infektion nicht vollständig erholt hat oder aus anderen Gründen. Die Experimente an Mäusen haben gezeigt, dass die Gabe von Eisen die Regeneration der Lunge unterstützen kann, und es gibt sehr gute Möglichkeiten, Medikamente direkt in die Lunge zu verabreichen – beispielsweise über Asthma-Inhalatoren. Hier kommt jedoch auch die zweischneidige Natur der Entdeckung zum Tragen. Durch die Wiederherstellung der Regenerationsfähigkeit der Lungenzellen erhöht sich auch die Anfälligkeit des Gewebes für Krebs, wie die Studie gezeigt hat. Daher ist dieser Ansatz möglicherweise nicht für Menschen geeignet, die ein hohes Krebsrisiko haben.

Ältere und jüngere Patienten reagieren möglicherweise unterschiedlich auf Behandlungen, die auf den Eisenstoffwechsel abzielen

Die Ergebnisse des Teams haben auch wichtige Auswirkungen auf Therapien, die auf einer durch Eisen ausgelösten Form des Zelltods namens Ferroptose basieren. Ferroptose wurde 2012 entdeckt, und es gibt eine Reihe von Ferroptose-induzierenden kleinen Molekülverbindungen sowie bereits von der FDA zugelassene Medikamente, die auf ihr Potenzial zur Abtötung von Krebszellen untersucht werden. Ältere Zellen sind weitaus resistenter gegen Ferroptose als jüngere Zellen, da sie so funktionieren, als hätten sie nicht genug Eisen, fanden die Forscher heraus. Das bedeutet, dass Behandlungen, die auf Ferroptose abzielen, bei älteren Patienten möglicherweise nicht so wirksam sind wie bei jüngeren. „Eine der Erkenntnisse, die wir bei der Erforschung dieser Eisenbiologie gewonnen haben, ist, dass Ferroptose, wie allgemein vermutet, tumorhemmend wirkt – jedoch bei jüngeren Tieren in viel stärkerem Maße“, sagt Dr. Tammela.

Dr. Zhuang fügt hinzu: „Für uns bedeutet dies, dass sich aufgrund der biologischen Veränderungen der Zellen mit zunehmendem Alter auch die Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten verändert. Daher müssen Ärzte beispielsweise in klinischen Studien sehr vorsichtig sein und die Wirkungen sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten untersuchen.“ Was diese Daten in Bezug auf die Krebsprävention nahelegen, ist, dass Ereignisse, die in jungen Jahren auftreten, wahrscheinlich viel gefährlicher sind als Ereignisse, die später auftreten. Daher ist es laut den Forschern wahrscheinlich noch wichtiger als bisher angenommen, junge Menschen vom Rauchen, Sonnenbaden und anderen offensichtlichen krebserregenden Einflüssen fernzuhalten.