Der genetische Vorteil, der manchen Menschen hilft, ihr Leben lang geistig fit zu bleiben

Unter den bekannten genetischen Faktoren, die mit der spät auftretenden Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung stehen, sticht eine Genvariante als stärkster Risikofaktor hervor. Diese Variante ist APOE-ε4. Eine andere Form desselben Gens, APOE-ε2, wird mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht und gilt allgemein als gewisser Schutz vor der Krankheit. Eine groß angelegte Studie, die in Alzheimer’s & Dementia, dem Journal der Alzheimer’s Association, veröffentlicht wurde, untersuchte, wie häufig diese beiden Genvarianten in einer seltenen Gruppe auftreten, die als „Super-Ager” bekannt ist. Super-Ager sind Menschen im Alter von 80 Jahren oder älter, deren Gedächtnis- und Denkfähigkeiten denen von Erwachsenen ähneln, die 20 oder 30 Jahre jünger sind. Die Forschung wurde von Wissenschaftlern des Vanderbilt University Medical Center geleitet.

Geringere Häufigkeit des Alzheimer-Risikogens

Die Ergebnisse zeigten einen auffälligen Unterschied im genetischen Risiko. Super-Ager hatten eine um 68 % geringere Wahrscheinlichkeit, APOE-ε4 zu tragen, als Personen im Alter von 80 Jahren und älter, die an Alzheimer-Demenz litten. Noch auffälliger war der Vergleich mit kognitiv gesunden Gleichaltrigen. Super-Senioren hatten immer noch eine um 19 % geringere Wahrscheinlichkeit, APOE-ε4 zu tragen, als andere Erwachsene derselben Altersgruppe, die eine normale kognitive Alterung aufwiesen. APOE-ε4 ist vor allem deshalb bekannt, weil es mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer-Demenz verbunden ist. Menschen mit einem ε4-Allel haben ein höheres Erkrankungsrisiko als der Durchschnitt, Menschen mit zwei ε4-Allelen ein deutlich höheres. Das bedeutet jedoch keine sichere Erkrankung, sondern lediglich eine statistische Risikoerhöhung. Viele Trägerinnen und Träger von APOE-ε4 bleiben ihr Leben lang geistig gesund.

„Dies war unser auffälligstes Ergebnis – obwohl alle Erwachsenen, die das Alter von 80 Jahren erreichen, ohne eine Diagnose für klinische Demenz zu erhalten, eine außergewöhnliche Alterung aufweisen, deutet unsere Studie darauf hin, dass der Super-Ager-Phänotyp verwendet werden kann, um eine besonders außergewöhnliche Gruppe von hochbetagten Erwachsenen mit einem verringerten genetischen Risiko für Alzheimer zu identifizieren“, sagte Dr. Leslie Gaynor, Assistenzprofessorin für Medizin in der Abteilung für Geriatrie. Sie leitete die Studie zusammen mit Alaina Durant, BS, einer statistischen Genetik-Analystin am Vanderbilt Memory and Alzheimer’s Center.

Höhere Konzentrationen einer schützenden Genvariante

Die Forscher entdeckten noch einen weiteren wichtigen genetischen Unterschied. Zum ersten Mal wurde nachgewiesen, dass Super-Ager eine höhere Häufigkeit von APOE-ε2 aufweisen, jener Genvariante, die mit einem verringerten Alzheimer-Risiko in Verbindung gebracht wird. APOE-ε2 ist eine Variante des APOE-Gens (Apolipoprotein E), das eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel und im Gehirn spielt. APOE ist dafür zuständig, Cholesterin und andere Fette im Körper zu transportieren und unterstützt im Gehirn Reparatur- und Schutzmechanismen von Nervenzellen.

Es gibt drei häufige Varianten dieses Gens: ε2, ε3 und ε4, wobei jeder Mensch zwei dieser Varianten trägt. APOE-ε2 gilt im Vergleich zu den anderen Varianten meist als eher schützend, insbesondere in Bezug auf das Risiko für Alzheimer-Demenz, das bei Trägerinnen und Trägern von ε2 geringer ist als bei ε3 und vor allem ε4. Außerdem wird APOE-ε2 oft mit niedrigeren LDL-Cholesterinwerten in Verbindung gebracht.  Im Vergleich zu kognitiv normalen Erwachsenen im Alter von 80 Jahren und älter war die Wahrscheinlichkeit, dass Super-Ager APOE-ε2 trugen, um 28 % höher. Im Vergleich zu Teilnehmern im Alter von 80 Jahren oder älter, die an Alzheimer-Demenz litten, war die Wahrscheinlichkeit, dass Super-Ager diese schützende Variante hatten, um 103 % höher.

Wie Super-Ager definiert wurden

Diese Beobachtungsstudie umfasste die bislang größte Anzahl untersuchter Super-Senioren. Die Analyse stützte sich auf Daten des Alzheimer’s Disease Sequencing Project Phenotype Harmonization Consortium (ADSP-PHC), das von dem Mitautor der Studie, Timothy Hohman, PhD, Professor für Neurologie, geleitet wird.Insgesamt wurden in der Studie genetische und klinische Daten von 18.080 Teilnehmern aus acht nationalen Alterskohorten ausgewertet. Der Status als Super-Senior wurde teilweise anhand der Gedächtnisleistung bestimmt. Teilnehmer im Alter von 80 Jahren oder älter qualifizierten sich, wenn ihre Gedächtniswerte über dem Durchschnittswert kognitiv normaler Erwachsener im Alter von 50 bis 64 Jahren lagen.

Die Studienpopulation umfasste Teilnehmer aus verschiedenen ethnischen Gruppen. Darunter waren 1.412 nicht-hispanische weiße Super-Senioren und 211 nicht-hispanische schwarze Super-Senioren. Der Datensatz umfasste auch 8.829 Personen mit AD-Demenz und 7.628 kognitiv normale Kontrollpersonen. Weltweit kommt die APOE-ε4-Variante bei etwa 13,7 % der Menschen vor. Innerhalb dieser Studienpopulation war die Häufigkeit mit 43,9 % deutlich höher.

Warum Super-Ager für die Alzheimer-Forschung wichtig sind

„Angesichts des wachsenden Interesses an Super-Ager“, so Gaynor, „bestätigen unsere Ergebnisse die Ansicht, dass der Super-Ager-Phänotyp bei der weiteren Suche nach Mechanismen, die Resilienz gegenüber AD verleihen, von Nutzen sein wird. Dies ist die bislang größte Studie, die Unterschiede in der APOE-ε4-Allelfrequenz basierend auf dem Super-Ager-Status identifiziert, und die erste Studie, die einen Zusammenhang zwischen der APOE-ε2-Allelfrequenz und dem Super-Ager-Status feststellt. Wir gehen davon aus, dass diese Ergebnisse das Interesse an Fragen weiter anregen werden, wie diese Varianten die Entwicklung einer klinischen Demenz aufgrund von Alzheimer-Krankheit sowie den Super-Ager-Phänotyp im Allgemeinen beeinflussen können.“

Zunehmend rückt auch die Präventionsforschung in den Fokus. Studien zeigen, dass Lebensstilfaktoren wie Bewegung, gesunde Ernährung, geistige Aktivität, sozialer Austausch und die Kontrolle von Herz-Kreislauf-Risiken das Erkrankungsrisiko beeinflussen können. Insgesamt entwickelt sich die Alzheimer-Forschung weg von einer einzelnen Ursache hin zu einem multifaktoriellen Verständnis, das genetische, biologische und Umweltfaktoren gemeinsam betrachtet.