Die versteckten Abwehrkräfte Ihres Gehirns gegen Alzheimer

Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass die Alzheimer-Krankheit verschiedene Regionen des Gehirns unterschiedlich betrifft und dass Tau – ein Protein, das bekanntermaßen Fehlfunktionen aufweist – eine wichtige Rolle bei dieser Krankheit spielt. Normalerweise trägt Tau zur Stabilisierung der Neuronen bei, aber bei Alzheimer beginnt es sich falsch zu falten und verheddert sich in den Neuronen. Es breitet sich im Gehirn aus und bildet toxische Klumpen, die die Funktion der Neuronen beeinträchtigen und schließlich zum Zelltod führen.

Forscher erstellen eine Art „Google Maps” für die Bewegung von Tau-Proteinen im Gehirn von Alzheimer-Patienten

Gehirnbereiche wie der entorhinaler Kortex und der Hippocampus sind früh von Tau-Verklumpungen betroffen, während andere Bereiche, wie die primären sensorischen Kortexareale, widerstandsfähig gegenüber der Krankheit bleiben. Um diese selektive Anfälligkeit (SV) oder Widerstandsfähigkeit (SR) gegenüber der Alzheimer-Krankheit besser zu verstehen, haben Forscher Genassoziations- und Transgenstudien durchgeführt, um Alzheimer-Risikogene zu identifizieren. Bisherige Untersuchungen haben jedoch keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Lage genetischer Risikofaktoren und der damit verbundenen Tau-Pathologie gezeigt.

Eine neue Studie von Forschern der UC San Francisco hat nun einen großen Schritt zur Beantwortung dieser Frage gemacht – indem sie Bildgebung des Gehirns, Genetik und fortschrittliche mathematische Modellierung zu einem leistungsstarken neuen Ansatz kombiniert hat. Die in Brain veröffentlichte Studie zeigt mehrere unterschiedliche Wege auf, über die Risikogene die Anfälligkeit oder Widerstandsfähigkeit gegenüber Alzheimer beeinflussen. Die Studie stellte ein Modell zur Ausbreitung der Krankheit vor, das als „extended Network Diffusion Model“ (eNDM) bezeichnet wird. Die Forscher wandten dieses Modell auf Gehirnscans von 196 Personen in verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit an. Sie subtrahierten die Vorhersagen des Modells von den Ergebnissen der Scans. Die verbleibenden Werte, die als „residual tau“ bezeichnet werden, wiesen auf Bereiche hin, in denen neben den Verbindungen im Gehirn noch andere Faktoren die Bildung von Tau beeinflussen – in diesem Fall Gene.

Mithilfe von Gen-Expressionskarten des Gehirns aus dem Allen Human Brain Atlas testeten die Forscher, inwieweit Alzheimer-Risikogene die Muster sowohl des tatsächlichen als auch des residualen Tau erklären. So konnten sie genetische Effekte, die mit oder unabhängig von den Verbindungen im Gehirn wirken, voneinander trennen. „Wir betrachten unser Modell als Google Maps für Tau“, sagte der leitende Autor der Studie, Ashish Raj, PhD, Professor für Radiologie und biomedizinische Bildgebung an der UCSF. „Es sagt anhand realer Daten über die Verbindungen im Gehirn gesunder Menschen voraus, wohin das Protein wahrscheinlich als Nächstes wandert.“

Gene, die bestimmte Teile des Gehirns mehr oder weniger anfällig für die Krankheit machen

Das Forschungsteam entdeckte vier verschiedene Gen-Typen, je nachdem, inwieweit und auf welche Weise sie Tau vorhersagen: Netzwerk-Aligned Vulnerability (SV-NA), also Gene, die die Ausbreitung von Tau entlang der Verbindungen im Gehirn fördern; Netzwerkunabhängige Anfälligkeit (SV-NI), also Gene, die die Tau-Ablagerung auf eine Weise fördern, die nicht mit der Konnektivität zusammenhängt; Netzwerk-ausgerichtete Resilienz (SR-NA), also Gene, die Regionen schützen, die ansonsten Tau-Hotspots sind; und Netzwerkunabhängige Resilienz (SR-NI), also Gene, die außerhalb des üblichen Pfads des Netzwerks Schutz bieten – wie versteckte Schutzschilde an unwahrscheinlichen Stellen.

„Gene, die mit Anfälligkeit in Verbindung stehen, befassen sich mit Stress, Stoffwechsel und Zelltod; Gene, die mit Resilienz in Verbindung stehen, sind an der Immunantwort und der Beseitigung von Amyloid-beta beteiligt – einem weiteren Auslöser von Alzheimer“, erklärte die Erstautorin der Studie, Dr. Chaitali Anand, Postdoktorandin an der UCSF. „Im Wesentlichen erfüllen die Gene, die bestimmte Teile des Gehirns mehr oder weniger anfällig für Alzheimer machen, unterschiedliche Aufgaben – einige steuern die Bewegung von Tau, andere sind für die inneren Abwehrmechanismen oder Reinigungssysteme zuständig.“

Diese Forschung baut auf einer anderen aktuellen UCSF-Studie an Mäusen auf, die in Alzheimer’s & Dementia veröffentlicht wurde und zeigte, dass Tau nicht zufällig wandert oder passiv diffundiert, sondern den Verdrahtungswegen des Gehirns mit einer deutlichen Richtungspräferenz folgt. Mithilfe eines Systems von Differentialgleichungen, dem sogenannten Network Diffusion Model (NDM), konnte das Forschungsteam die Dynamik der Tau-Ausbreitung zwischen verbundenen Hirnregionen aufzeigen, und damit die traditionelle Ansicht widerlegen, dass Tau sich einfach durch Diffusion im extrazellulären Raum oder durch Austreten aus sterbenden Neuronen ausbreitet.

Hilfreich bei der Identifizierung potenzieller Interventionsziele

„Unsere Forschung hat gezeigt, dass Tau transsynaptisch propagiert, indem es entlang axonaler Projektionen wandert, angetrieben durch aktive Transportprozesse statt passiver Diffusion, und dabei aktive Nervenbahnen in der bevorzugten retrograden Richtung nutzt“, sagte Justin Torok, PhD, Postdoktorand im Raj-Labor. In der aktuellen Studie ergänzten netzwerkbasierte Analysen die bestehenden Ansätze zur Validierung und Identifizierung genbasierter Determinanten für selektive Anfälligkeit und Resilienz. Gene, die unabhängig vom Netzwerk reagieren, haben andere biologische Funktionen als Gene, die im Zusammenspiel mit dem Netzwerk reagieren.

Diese Studie bietet einen hoffnungsvollen Weg nach vorne: einen, der Biologie und Gehirnkarten zu einer intelligenteren Strategie zum Verständnis und letztendlich zur Heilung der Alzheimer-Krankheit verbindet. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über Anzeichen für Anfälligkeit bei Alzheimer und könnten sich als hilfreich bei der Identifizierung potenzieller Interventionsziele erweisen.