Ein versteckter Trick zur Zellreinigung könnte den Alterungsprozess umkehren

Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die bei Kindern zu Anzeichen einer beschleunigten Alterung führt. Betroffene entwickeln häufig frühzeitig Hautfalten, verlieren an Hautelastizität, haben weniger Körperfett, leiden unter Haarausfall, Arterienverkalkung und Insulinresistenz. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass etwa 90 % der HGPS-Fälle auf ein defektes Protein namens Progerin zurückzuführen sind.

Die Freischaltung des Reinigungssystems der Zellen könnte das Geheimnis für längeres Jungbleiben sein

Progerin hat eine schädliche „dominant-negative” Wirkung auf Zellen, was bedeutet, dass es die normale Zellfunktion beeinträchtigt. Dieses abnormale Protein löst mehrere zelluläre Probleme aus, wie z. B. Deformation der Kernhülle (NE), erhöhte DNA-Schäden, verkürzte Telomere, Zellzyklusstillstand und verminderte Teilungsfähigkeit. Interessanterweise deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass geringe Mengen an Progerin auch beim natürlichen Alterungsprozess und bei chronischen Nierenerkrankungen (CKD) vorhanden sind. Aus diesem Grund könnten Therapien, die die Entfernung von Progerin fördern, vielversprechend für die Behandlung von HGPS, CKD und anderen altersbedingten Erkrankungen sein.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Chuanmao Zhang von der Peking-Universität und der Kunming-Universität für Wissenschaft und Technologie beschäftigt sich seit langem mit der Erforschung der biologischen Mechanismen hinter dem Altern und der Progerie. In einer kürzlich in Science China Life Sciences veröffentlichten Studie identifizierte die Gruppe einen Schlüsselprozess, bei dem Lysosomen – winzige Zellkompartimente, die für den Abbau von Abfallstoffen zuständig sind – eine zentrale Rolle bei der Beseitigung von Progerin spielen.

Ihre Studie ergab, dass Defekte in Lysosomen zur Anreicherung von Progerin in HGPS-Zellen beitragen. Noch wichtiger ist, dass sie nachweisen konnten, dass die Stimulierung der Lysosomenaktivität diese „Reinigungsfunktion” der Zellen wiederherstellen kann, wodurch Progerin entfernt und Anzeichen der Zellalterung reduziert werden. Diese Entdeckungen machen Lysosomen zu einem wichtigen neuen Ziel für potenzielle Therapien bei HGPS, CKD und anderen altersbedingten Erkrankungen.

Wie sich Progerin in Zellen anreichert

Mithilfe einer Kombination aus Immunfluoreszenz-Bildgebung, Lebendzellbeobachtung und biochemischer Analyse verfolgten die Forscher, wie sich Progerin in den Zellen verhält. Sie beobachteten, dass Progerin, das zunächst in der Nähe der Kernhülle auftritt, durch einen Prozess namens Kernhüllenknospung in das Zytoplasma der Zelle gelangen kann. Im Zytoplasma angekommen, sollte Progerin normalerweise über den Autophagie-Lysosomen-Weg der Zelle – ein wichtiges Recyclingsystem – abgebaut werden.

In HGPS-Zellen funktioniert dieses System jedoch nicht effizient, sodass sich Progerin ansammeln kann. Um den Grund dafür zu untersuchen, führte das Team eine RNA-Sequenzierung an Primärzellen von zwei Patienten mit HGPS durch. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verringerung der Aktivität von Genen, die mit der Lysosomenfunktion in Verbindung stehen. Weitere Tests, darunter RT-qPCR, Immunfluoreszenz und biochemische Assays, bestätigten, dass die Lysosomen in diesen Zellen tatsächlich defekt waren.

Wiederherstellung der Lysosomenfunktion, um den Alterungsprozess zu bekämpfen

Als Nächstes testeten die Forscher, ob die Reparatur der Lysosomenfehler die Progerin-Clearance verbessern und die Zellalterung verlangsamen könnte. Sie aktivierten die Lysosomenbiogenese – den Prozess, durch den neue Lysosomen gebildet werden – durch zwei Methoden: durch Stimulierung der Proteinkinase C (PKC) oder durch Hemmung des Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1).

Beide Ansätze verbesserten erfolgreich die Lysosomenfunktion, förderten die Entfernung von Progerin und reduzierten Anzeichen der Zellalterung wie DNA-Schäden, Wachstumsstillstand und Verlust der Zellvitalität. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wiederbelebung des körpereigenen Reinigungsmechanismus dazu beitragen könnte, einige der schädlichen Auswirkungen der Progerinansammlung umzukehren.

Auf dem Weg zu Anti-Aging-Therapien, die auf Lysosomen abzielen

Diese Forschung belegt eindeutig, dass Lysosomen eine Schlüsselrolle bei der Entfernung von Progerin und der Aufrechterhaltung der Zellgesundheit spielen. Sie weist auch auf die Aktivierung von Lysosomen als mögliche Strategie zur Bekämpfung vorzeitiger und natürlicher Alterung hin. Durch die gezielte Beeinflussung der körpereigenen Recyclingsysteme könnten Wissenschaftler schließlich neue Wege zur Behandlung von HGPS und einer Vielzahl von altersbedingten Krankheiten finden.