Männer verlieren mit zunehmendem Alter ein wichtiges Chromosom, was tödlich sein kann

Wenn Männer älter werden, verlieren einige ihrer Zellen nach und nach das Y-Chromosom. Lange Zeit gingen Wissenschaftler davon aus, dass diese Veränderung kaum Auswirkungen haben würde. Da das Y-Chromosom relativ wenige Gene enthält, die über diejenigen hinausgehen, die an der männlichen Entwicklung beteiligt sind, wurde nicht erwartet, dass sein Fehlen die allgemeine Gesundheit beeinträchtigen würde. Diese Ansicht hat sich geändert. Forschungsergebnisse der letzten Jahre zeigen, dass der Verlust des Y-Chromosoms mit schwerwiegenden gesundheitlichen Problemen im gesamten Körper in Verbindung steht und möglicherweise zu einer kürzeren Lebenserwartung beiträgt.

Wie häufig kommt der Verlust des Y-Chromosoms vor?

Fortschritte in der genetischen Diagnostik haben gezeigt, dass der Verlust des Y-Chromosoms bei älteren Männern weit verbreitet ist. Dieses Muster verstärkt sich mit zunehmendem Alter: Etwa 40 % der Männer in den Sechzigern weisen einen gewissen Verlust auf, im Alter von 90 Jahren steigt dieser Anteil auf 57 %. Umweltfaktoren wie Rauchen und der Kontakt mit Karzinogenen können die Wahrscheinlichkeit dieser Veränderung erhöhen.

Der Verlust tritt nicht in jeder Zelle auf. Stattdessen entsteht eine Mischung aus Zellen mit und ohne Y-Chromosom, ein Zustand, der als Mosaizismus bezeichnet wird. Sobald eine Zelle das Y-Chromosom verliert, fehlt es auch allen ihren zukünftigen Nachkommen. Laborstudien deuten darauf hin, dass Zellen ohne das Y-Chromosom schneller wachsen könnten als normale Zellen, was ihnen in Geweben und sogar in Tumoren einen Vorteil verschaffen könnte.

Das Y-Chromosom ist während der Zellteilung besonders anfällig. Es kann versehentlich ausgeschlossen und in einer kleinen, membranumschlossenen Struktur zurückgelassen werden, die später abgebaut wird. Aus diesem Grund kommt es in Geweben, in denen sich Zellen schnell teilen, eher zu einer Anhäufung von Y-Chromosomenverlusten.

Warum ein kleines Chromosom wichtig ist

Das menschliche Y-Chromosom ist ungewöhnlich. Es enthält nur 51 proteinkodierende Gene (ohne Mehrfachkopien), verglichen mit Tausenden auf anderen Chromosomen. Zu seinen bekannten Aufgaben gehören die Bestimmung des männlichen Geschlechts und die Unterstützung der Spermienproduktion, doch lange Zeit ging man davon aus, dass es darüber hinaus nur begrenzte Funktionen habe. Im Labor können Zellen das Y-Chromosom verlieren und dennoch überleben, was die Vorstellung bestärkte, dass es für grundlegende Zellfunktionen nicht essenziell sei. Tatsächlich verlieren einige Beuteltiere das Y-Chromosom bereits früh in der Entwicklung, und bei Säugetieren schrumpft das Chromosom seit etwa 150 Millionen Jahren. Bei bestimmten Nagetieren ist es sogar verschwunden und wurde ersetzt. Angesichts dieser Geschichte wurde der Verlust des Y-Chromosoms im späteren Leben einst als unbedeutend angesehen.

Zusammenhänge mit Krankheiten und einer kürzeren Lebenserwartung

Entgegen früheren Annahmen deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass der Verlust des Y-Chromosoms mit schwerwiegenden Gesundheitsproblemen in Verbindung steht. Studien haben ihn mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Störungen und Krebs in Verbindung gebracht. So wird beispielsweise ein stärkerer Verlust des Y-Chromosoms in Nierenzellen mit Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht. Große Bevölkerungsstudien haben zudem gezeigt, dass Männer über 60 mit einer höheren Anzahl an Y-Chromosom-defizienten Zellen einem höheren Risiko für Herzinfarkte ausgesetzt sind.

Der Verlust des Y-Chromosoms wurde mit schlechteren COVID-Verläufen in Verbindung gebracht, was möglicherweise erklärt, warum Männer höhere Sterblichkeitsraten aufweisen. Er tritt zudem deutlich häufiger bei Personen mit Alzheimer-Krankheit auf. Darüber hinaus zeigen mehrere Studien Zusammenhänge zwischen Y-Chromosomenverlust und verschiedenen Krebsarten sowie eine schlechtere Überlebensrate bei betroffenen Patienten. Krebszellen selbst weisen diesen Chromosomenverlust oft neben anderen Anomalien auf.

Ursache oder Folge?

Es bleibt schwierig zu bestimmen, ob der Verlust des Y-Chromosoms direkt Krankheiten verursacht oder lediglich parallel dazu auftritt. In einigen Fällen können Krankheiten oder die Gewebereparatur zu einer erhöhten Zellteilung führen, was die Wahrscheinlichkeit eines Chromosomenverlusts erhöhen könnte. Auch genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass etwa ein Drittel der Variation beim Verlust des Y-Chromosoms vererbt ist, wobei rund 150 Gene beteiligt sind, die mit der Zellzykluskontrolle und dem Krebsrisiko zusammenhängen.

Experimentelle Belege deuten jedoch auf einen direkteren Effekt hin. In einer Studie entwickelten Mäuse, denen Y-defiziente Blutzellen verabreicht wurden, vermehrt altersbedingte Erkrankungen, darunter eine verminderte Herzfunktion und schließlich Herzversagen. Es gibt auch Anzeichen dafür, dass der Verlust des Y-Chromosoms das Verhalten von Krebs direkt beeinflussen kann. In einigen Fällen kann er das Tumorwachstum und die Aggressivität fördern, unter anderem beim Augenmelanom, das häufiger bei Männern auftritt.

Was das Y-Chromosom im Körper bewirkt

Die mit dem Verlust des Y-Chromosoms verbundenen gesundheitlichen Auswirkungen deuten darauf hin, dass es eine umfassendere Rolle spielt als einst angenommen. Doch wie kann ein Chromosom mit so wenigen Genen eine derart weitreichende Wirkung haben? Ein Schlüsselgen, SRY, ist in vielen Geweben des gesamten Körpers aktiv. Zu seiner bekannten Rolle im Gehirn gehört die Beteiligung an der Parkinson-Krankheit. Vier weitere Gene sind nur in den Hoden aktiv und für die Spermienproduktion unerlässlich.

Darüber hinaus sind viele der übrigen Gene auf dem Y-Chromosom in verschiedenen Geweben aktiv und tragen zur Regulierung der Genexpression bei. Einige wirken als Tumorsuppressoren. Diese Gene haben auch Entsprechungen auf dem X-Chromosom, was bedeutet, dass sowohl Männer als auch Frauen in der Regel zwei Kopien davon besitzen. Wenn Zellen das Y-Chromosom verlieren, bleibt ihnen möglicherweise nur eine Kopie, was die normale Genregulation stören könnte.

Das Y-Chromosom enthält zudem zahlreiche nicht-kodierende Gene. Diese produzieren RNA-Moleküle, die nicht in Proteine umgewandelt werden, aber die Funktion anderer Gene beeinflussen können. Dies könnte erklären, warum das Y-Chromosom die Aktivität in vielen Teilen des Genoms beeinflussen kann. Es wurde gezeigt, dass der Verlust des Y-Chromosoms die Genexpression in blutbildenden Zellen und in Zellen, die an Immunreaktionen beteiligt sind, verändert. Er könnte auch die Entwicklung von Blutzellen und die Herzfunktion beeinflussen.

Das menschliche Y-Chromosom wurde erst vor kurzem vollständig sequenziert. Im Zuge der weiteren Erforschung werden Wissenschaftler wahrscheinlich mehr darüber erfahren, wie seine Gene zu Gesundheit und Krankheit beitragen und warum sein Verlust so erhebliche Auswirkungen haben kann.