Wissenschaftler entdecken „Hauptregulator“, der die Alterung des Gehirns umkehren könnte

Wissenschaftler der University of New Mexico haben einen unerwarteten Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und der Gesundheit des Gehirns entdeckt. Ihre Forschungen zeigen, dass OTULIN, ein Enzym, das für die Regulierung der Immunaktivität bekannt ist, auch eine wichtige Rolle bei der Produktion von Tau spielt, einem Protein, das in engem Zusammenhang mit Alzheimer, anderen neurodegenerativen Erkrankungen, Gehirnentzündungen und Alterungsprozessen steht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein einziges immunbezogenes Protein mehrere Prozesse beeinflussen kann, die zur Alterung des Gehirns beitragen.

Neue Möglichkeiten zur Behandlung von Alzheimer

In einer in der Fachzeitschrift „Genomic Psychiatry“ veröffentlichten Studie fand das Forschungsteam heraus, dass die Deaktivierung von OTULIN die Tau-Produktion vollständig stoppte und vorhandenes Tau aus den Neuronen entfernte. Dies gelang ihnen entweder durch die Verwendung eines speziell entwickelten kleinen Moleküls oder durch Ausschalten des Gens, das für die Produktion von OTULIN verantwortlich ist. Die Experimente wurden an zwei Arten von menschlichen Zellen durchgeführt. Eine Gruppe stammte von einem Patienten, der an einer spät auftretenden sporadischen Alzheimer-Krankheit verstorben war. Die andere stammte aus einer häufig verwendeten Linie menschlicher Neuroblastomzellen, die als Standardmodell in der neurowissenschaftlichen Forschung dienen.

Die Entdeckung könnte neue Wege für die Behandlung von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen eröffnen, so Karthikeyan Tangavelou, PhD, leitender Wissenschaftler im Labor von Kiran Bhaskar, PhD, Professor am Institut für Molekulargenetik und Mikrobiologie der UNM School of Medicine. „Pathologisches Tau ist der Hauptfaktor sowohl für die Alterung des Gehirns als auch für neurodegenerative Erkrankungen“, sagte Tangavelou. „Wenn man die Tau-Synthese durch gezielte Beeinflussung von OTULIN in Neuronen stoppt, kann man ein gesundes Gehirn wiederherstellen und der Alterung des Gehirns vorbeugen.“

Warum Tau bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielt

Das Gen, das OTULIN (eine Abkürzung für „OTU deubiquitinase with linear linkage specificity“) kodiert, liefert die Anleitung für die Herstellung eines Proteins, das an der Entzündungskontrolle und Autophagie beteiligt ist. Autophagie ist der Prozess, mit dem Zellen beschädigte Proteine und andere Abfallstoffe beseitigen. Die Forscher untersuchten ursprünglich OTULIN hinsichtlich seiner Rolle bei der Zellreinigung, als sie seinen unerwarteten Einfluss auf die Tau-Produktion entdeckten. Tangavelou beschrieb den Befund als „bahnbrechende Entdeckung, die zur Lösung eines komplexen Rätsels bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen und der Alterung des Gehirns beitragen wird“.

Unter normalen Bedingungen trägt Tau zur Stabilisierung der Mikrotubuli bei, die den Neuronen ihre Struktur verleihen. Probleme entstehen, wenn Tau einer Phosphorylierung unterzogen wird, einer chemischen Veränderung, die dazu führt, dass es sich zu verwickelten Klumpen innerhalb der Neuronen zusammenballt. Diese neurofibrillären Verwicklungen sind ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit und mehr als 20 anderer neurodegenerativer Erkrankungen, die zusammen als Tauopathien bezeichnet werden. Da Behandlungen, die auf Amyloid-beta-Plaques abzielen, nur einen begrenzten klinischen Nutzen gezeigt haben, haben Forscher ihren Fokus zunehmend auf Tau verlagert. Das Labor von Bhaskar hat bereits einen Impfstoff entwickelt (und plant, ihn an Patienten zu testen), der die Ansammlung toxischer Tau-Proteine verhindern soll.

Neuronen überleben ohne Tau

Die Studie ergab auch ein weiteres unerwartetes Ergebnis. Als OTULIN deaktiviert wurde und Tau verschwand, zeigten die Neuronen keine Anzeichen von Schädigung oder Stress. „Neuronen können ohne Tau überleben”, sagte Tangavelou. „Sie sehen gesund aus, auch wenn das Tau entfernt wurde.”

Tangavelou betonte, dass Neuronen nur einer von vielen Zelltypen im Gehirn sind. Andere sind Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten und Endothelzellen. „Wir haben die Funktion von OTULIN in Neuronen entdeckt“, sagte er. „Wir wissen nicht, wie OTULIN in anderen Zelltypen im Gehirn funktioniert. Wenn es kein OTULIN in Mikroglia gibt, kann dies zu einer Autoinflammation führen. Wir testen OTULIN in verschiedenen Gehirnzelltypen, um OTULIN als therapeutisches Ziel für verschiedene Gehirnzellerkrankungen einzugrenzen.“

Was dies für die zukünftige Forschung zur Alterung des Gehirns bedeutet

Die Unterdrückung von OTULIN bewirkte mehr als nur die Entfernung von Tau. Die Forscher fanden heraus, dass es auch die Signalübertragung der Boten-RNA (mRNA) störte und die Aktivität vieler Gene veränderte. „Wir glauben, dass OTULIN der Hauptregulator der Gehirnalterung ist, da dieses Protein den RNA-Stoffwechsel reguliert“, sagte Tangavelou. „Das Ausschalten des OTULIN-Gens verändert Dutzende von Genen, hauptsächlich im Entzündungsweg.“ Um die Forschung durchzuführen, verwendete das Team CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) Gen-Editing, pluripotente Stammzellinduktion, groß angelegte RNA-Sequenzierung und computergestütztes Wirkstoffdesign, um das kleine Molekül zu entwickeln, das die OTULIN-Produktion blockiert.

Laut Tangavelou geht sowohl die normale Alterung als auch neurodegenerative Erkrankungen mit einem Ungleichgewicht zwischen Proteinsynthese und Proteinabbau im Gehirn einher. „OTULIN könnte ein wichtiger Regulator für die Entstehung eines Ungleichgewichts zwischen Proteinsynthese und -abbau sein und möglicherweise die Alterung des Gehirns verursachen“, sagte er.Die Forscher sagen, dass diese Erkenntnisse die Tür zu vielen neuen Forschungsansätzen öffnen. „Wir entwickeln ein Projekt, um die Rolle von OTULIN bei der Alterung des Gehirns zu untersuchen. Dies ist eine großartige Gelegenheit, viele Projekte für weitere Forschungen zu entwickeln, um die Alterung des Gehirns umzukehren und ein gesundes Gehirn zu erhalten.“