Wissenschaftler finden einen Weg, um das Immunsystem im Alter zu verjüngen

Mit zunehmendem Alter verliert das Immunsystem häufig an Wirksamkeit. Die Anzahl der T-Zellen nimmt ab, und die verbleibenden Zellen reagieren möglicherweise langsamer auf Keime. Diese Verlangsamung kann ältere Erwachsene anfälliger für viele Arten von Infektionen machen. Um diesem altersbedingten Rückgang entgegenzuwirken, haben Wissenschaftler des MIT und des Broad Institute eine Methode entwickelt, mit der Leberzellen vorübergehend so umprogrammiert werden können, dass die Leistungsfähigkeit der T-Zellen gestärkt wird. Ziel ist es, die verminderte Leistung des Thymus, dem Organ, in dem T-Zellen normalerweise reifen, auszugleichen.

Das Immunsystem wiederherstellen

In der Studie verwendete das Team mRNA, um drei wichtige Faktoren zu übertragen, die das Überleben der T-Zellen unterstützen. Mit diesem Ansatz gelang es ihnen, das Immunsystem von Mäusen zu verjüngen. Ältere Mäuse, die die Behandlung erhielten, produzierten nach der Impfung größere und vielfältigere T-Zell-Populationen und zeigten auch eine verbesserte Reaktion auf die Krebsimmuntherapie. Die Forscher sagen, dass diese Strategie, wenn sie für Patienten angepasst werden kann, dazu beitragen könnte, dass Menschen im Alter gesünder bleiben.

„Wenn wir etwas so Wesentliches wie das Immunsystem wiederherstellen können, können wir hoffentlich dazu beitragen, dass Menschen länger in ihrem Leben frei von Krankheiten bleiben“, sagt Feng Zhang, James- und Patricia-Poitras-Professor für Neurowissenschaften am MIT, der sowohl am Fachbereich für Gehirn- und Kognitionswissenschaften als auch am Fachbereich für Biotechnik tätig ist. Zhang ist außerdem Forscher am McGovern Institute for Brain Research am MIT, Kernmitglied des Broad Institute of MIT and Harvard und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. Er ist der leitende Autor der neuen Studie. Der ehemalige MIT-Postdoktorand Mirco Friedrich ist der Hauptautor der Studie, die in Nature veröffentlicht wurde.

Der Thymus und warum T-Zellen mit zunehmendem Alter abnehmen

Der Thymus ist ein kleines Organ, das sich vor dem Herzen befindet und für den Aufbau einer gesunden Versorgung mit T-Zellen unerlässlich ist. Im Inneren des Thymus durchlaufen unreife T-Zellen einen Kontrollprozess, der zur Bildung einer vielfältigen Gruppe von T-Zellen beiträgt. Der Thymus setzt auch Zytokine und Wachstumsfaktoren frei, die das Überleben der T-Zellen unterstützen.

Aber ab dem frühen Erwachsenenalter beginnt der Thymus zu schrumpfen. Dieser Prozess wird als Thymusinvolution bezeichnet und verringert die Fähigkeit des Körpers, neue T-Zellen zu produzieren. Im Alter von etwa 75 Jahren ist der Thymus im Wesentlichen funktionsunfähig. „Mit zunehmendem Alter beginnt das Immunsystem nachzulassen. Wir wollten darüber nachdenken, wie wir diese Art von Immunschutz über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten können, und das hat uns dazu gebracht, darüber nachzudenken, was wir tun können, um die Immunität zu stärken“, sagt Friedrich.

Frühere Bemühungen zur Verjüngung des Immunsystems konzentrierten sich oft darauf, T-Zell-Wachstumsfaktoren über den Blutkreislauf zu transportieren, aber dieser Ansatz kann schädliche Nebenwirkungen haben. Andere Forscher untersuchen, ob transplantierte Stammzellen zum Nachwachsen von funktionellem Thymusgewebe beitragen könnten.

Eine temporäre Leberfabrik, angetrieben durch mRNA

Das MIT-Team entschied sich für eine andere Strategie. Sie fragten sich, ob der Körper dazu angeregt werden könnte, eine temporäre „Fabrik” zu schaffen, die die gleichen T-Zell-stimulierenden Signale produziert, die normalerweise vom Thymus gebildet werden. „Unser Ansatz ist eher ein synthetischer Ansatz”, erklärt Zhang. „Wir manipulieren den Körper so, dass er die Sekretion von Thymusfaktoren nachahmt.”

Aus mehreren Gründen wählten sie die Leber für diese Aufgabe aus. Die Leber kann auch im hohen Alter noch große Mengen an Proteinen produzieren. Außerdem ist es einfacher, mRNA in die Leber zu transportieren als in viele andere Organe. Darüber hinaus fließt das gesamte zirkulierende Blut durch die Leber, einschließlich der T-Zellen, was sie zu einem praktischen Ort macht, um immununterstützende Signale in den Blutkreislauf abzugeben.

Um diese Fabrik aufzubauen, wählten die Forscher drei Immun-Signale aus, die an der Reifung von T-Zellen beteiligt sind. Sie kodierten diese Faktoren in mRNA und verpackten die Sequenzen in Lipid-Nanopartikel. Nach der Injektion in den Blutkreislauf sammeln sich die Nanopartikel in der Leber an. Hepatozyten nehmen die mRNA auf und beginnen mit der Produktion der darin kodierten Proteine. Die drei verabreichten Faktoren waren DLL1, FLT-3 und IL-7. Diese Signale helfen unreifen Vorläufer-T-Zellen, sich zu vollständig differenzierten T-Zellen zu entwickeln.

Vorteile von Impfstoffen und Krebsimmuntherapie bei älteren Mäusen

Experimente an Mäusen zeigten mehrere positive Ergebnisse. In einem Test injizierten die Forscher die mRNA-Partikel 18 Monate alten Mäusen, die in etwa mit Menschen in den Fünfzigern vergleichbar sind. Da mRNA im Körper nicht lange hält, verabreichte das Team über vier Wochen hinweg wiederholte Dosen, um die Leber dazu zu bringen, die Faktoren kontinuierlich zu produzieren. Nach der Behandlung nahmen sowohl die Größe als auch die Funktion der T-Zell-Populationen erheblich zu.

Das Team untersuchte anschließend, ob dieser Ansatz die Impfstoffreaktionen verbesserte. Sie impften Mäuse mit Ovalbumin, einem Protein aus Eiweiß, das häufig zur Untersuchung von Immunreaktionen auf ein bestimmtes Antigen verwendet wird. Bei 18 Monate alten Mäusen, die vor der Impfung die mRNA-Behandlung erhielten, verdoppelte sich die Anzahl der zytotoxischen T-Zellen, die gegen Ovalbumin gerichtet waren, im Vergleich zu unbehandelten Mäusen gleichen Alters. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die mRNA-Methode die Reaktion auf eine Krebsimmuntherapie verstärken kann. Sie behandelten 18 Monate alte Mäuse mit mRNA, implantierten ihnen Tumore und verabreichten ihnen anschließend ein Checkpoint-Inhibitor-Medikament. Dieses Medikament zielt auf PD-L1 ab und soll die Bremsen des Immunsystems lösen, damit T-Zellen Tumorzellen effektiver angreifen können.

Mäuse, die sowohl den Checkpoint-Inhibitor als auch die mRNA-Behandlung erhielten, hatten viel höhere Überlebensraten und lebten länger als Mäuse, die das Checkpoint-Inhibitor-Medikament ohne die mRNA-Behandlung erhielten. Die Forscher stellten fest, dass alle drei Faktoren für die Verbesserung des Immunsystems erforderlich waren. Kein einzelner Faktor konnte die volle Wirkung reproduzieren. Als Nächstes plant das Team, den Ansatz in weiteren Tiermodellen zu testen und nach anderen Signalfaktoren zu suchen, die die Immunfunktion weiter stärken könnten. Außerdem wollen sie untersuchen, wie die Behandlung andere Immunzellen, darunter B-Zellen, beeinflusst.