Nanopartikel zerstören aggressive Prostatatumore und stärken gleichzeitig das Immunsystem

Forscher haben winzige Siliziumdioxid-Nanopartikel entwickelt, die Prostatatumore direkt zerstören und gleichzeitig das körpereigene Immunsystem zur Krebsbekämpfung aktivieren können. Dies geht aus einer neuen präklinischen Studie hervor, die von Wissenschaftlern der Weill Cornell Medicine und des Cornell Duffield College of Engineering geleitet wurde. In Mausmodellen für aggressiven Prostatakrebs führten die zielgerichteten Partikel zu mehreren vollständigen Tumorremissionen, was vielversprechende Hinweise darauf liefert, dass dieser Ansatz letztendlich in klinische Studien am Menschen übergehen könnte.

Was ist Prostatakrebs?

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern und entsteht in der Prostata, einer etwa walnussgroßen Drüse unterhalb der Harnblase, die einen Teil der Samenflüssigkeit produziert. Das Erkrankungsrisiko steigt mit dem Alter deutlich an: Die meisten Diagnosen werden nach dem 65. Lebensjahr gestellt, während Prostatakrebs bei Männern unter 50 Jahren vergleichsweise selten ist. Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen neben dem Alter eine familiäre Vorbelastung und bestimmte genetische Veränderungen. In frühen Stadien verursacht Prostatakrebs häufig keine Beschwerden und wird oft im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung entdeckt. Treten Symptome auf, können dazu unter anderem häufiger Harndrang – insbesondere nachts –, ein abgeschwächter Harnstrahl, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut im Urin oder Sperma sowie Schmerzen im Becken- oder Rückenbereich gehören. Diese Beschwerden können jedoch auch durch gutartige Erkrankungen der Prostata verursacht werden und bedeuten nicht zwangsläufig Krebs. Wird Prostatakrebs früh erkannt, sind die Heilungschancen in vielen Fällen sehr gut. Forscher suchen fortwährend nach Strategien zur Bekämpfung dieser häufigen Krebsart bei Männern.

Winzige Nanopartikel mit einer doppelten Strategie zur Krebsbekämpfung

Die aus amorphem Siliziumdioxid – einer Form von Siliziumdioxid, die natürlicherweise in Lebensmitteln und den versteinerten Überresten mikroskopisch kleiner Organismen vorkommt – hergestellten Nanopartikel scheinen Prostatakrebs auf mehrere Arten gleichzeitig anzugreifen. Die Nanopartikel, bekannt als ultrakleine fluoreszierende Kern-Schale-Siliziumdioxid-Nanopartikel oder „Cornell Prime Dots“ (C‘-Dots), wurden ursprünglich zur Verbesserung der medizinischen Bildgebung entwickelt. Sie befinden sich bereits in fortgeschrittenen klinischen Studien für die bildgesteuerte Chirurgie und andere therapeutische Anwendungen. Vor kurzem entdeckten Forscher, dass die Partikel selbst Krebszellen selektiv schädigen können, während gesunde Zellen weitgehend unversehrt bleiben.

In der neuen Studie, die in Cancer Research, einer Fachzeitschrift der American Association for Cancer Research, veröffentlicht wurde, testete das Team die Nanopartikel an Mäusen mit aggressivem Prostatakrebs. Sie stellten fest, dass die Partikel die Tumorzellen äußerst anfällig für eine Form der Selbstzerstörung machten und gleichzeitig die Tumorumgebung von einem immunresistenten „kalten“ Zustand in einen immunaktiven „heißen“ Zustand verwandelten. Diese Veränderung könnte die Wirksamkeit bestehender Immuntherapien erheblich verbessern.

„Wir sind von diesen Ergebnissen sehr ermutigt; eine Behandlung, die direkt den Tod von Tumorzellen induziert und gleichzeitig die immunologische Mikroumgebung verändert, wie es hier der Fall ist, würde ein neues klinisches Paradigma darstellen“, sagte die leitende Autorin Dr. Michelle Bradbury, Stiftungsprofessorin für Bildgebungsforschung in der Radiologie und Direktorin des Molecular Imaging Innovations Institute an der Weill Cornell Medicine sowie Neuroradiologin am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Die Arbeit ist Teil einer langjährigen Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Dr. Bradbury und dem Labor des Mitautors Dr. Ulrich Wiesner, dem Spencer T. Olin-Professor am Fachbereich Materialwissenschaft und Werkstofftechnik sowie Professor am Fachbereich Design Tech am College of Architecture, Art, and Planning. Die Forschung wurde teilweise vom Parker Institute for Cancer Immunotherapy an der Weill Cornell Medicine unterstützt.

Wie die Siliziumdioxidpartikel Krebszellen abtöten

Eine der bemerkenswertesten Erkenntnisse der Studie betrifft einen Prozess namens Ferroptose – eine erst vor wenigen Jahren genauer beschriebene Form des programmierten Zelltods. Anders als die bekanntere Apoptose, bei der sich Zellen kontrolliert und geordnet selbst abbauen, wird die Ferroptose durch einen eisenabhängigen oxidativen Stress ausgelöst. Dabei entstehen große Mengen hochreaktiver Sauerstoffverbindungen (reaktive Sauerstoffspezies, ROS), die vor allem die mehrfach ungesättigten Fettsäuren in den Zellmembranen angreifen. Durch diese sogenannte Lipidperoxidation verlieren die Zellmembranen ihre Stabilität und Funktion, bis die Krebszellen schließlich irreversibel geschädigt werden und absterben.

Besonders interessant ist, dass viele Krebszellen – darunter auch aggressive Prostatatumore – aufgrund ihres veränderten Stoffwechsels ohnehin erhöhte Eisenkonzentrationen und eine gesteigerte Anfälligkeit für oxidativen Stress aufweisen. Gleichzeitig entwickeln sie häufig Resistenzen gegen klassische Formen des Zelltods wie die Apoptose. Genau hier könnte die Ferroptose einen therapeutischen Vorteil bieten, da sie einen völlig anderen Mechanismus nutzt und somit auch Tumorzellen angreifen kann, die gegenüber herkömmlichen Behandlungen weniger empfindlich sind.

Die Forscher verstehen bislang noch nicht vollständig, wie die ultrakleinen Siliziumdioxid-Nanopartikel diesen Prozess in Gang setzen. Ihre Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Partikel positiv geladene Eisenionen aus dem Blutkreislauf aufnehmen und gezielt in die Tumorzellen transportieren können. Dort könnte das Eisen chemische Reaktionen fördern, bei denen große Mengen reaktiver Sauerstoffverbindungen entstehen. Gleichzeitig scheinen die Nanopartikel die natürlichen antioxidativen Schutzmechanismen der Krebszellen zu überfordern, sodass sich die oxidativen Schäden rasch verstärken und schließlich die Ferroptose ausgelöst wird. Ein weiterer möglicher Vorteil dieses Mechanismus besteht darin, dass die absterbenden Tumorzellen Signalstoffe freisetzen, die das Immunsystem alarmieren.

Das Immunsystem wiederbeleben

Die Nanopartikel töteten nicht nur direkt Tumorzellen ab, sondern veränderten auch das das Krebsgewebe umgebende Immunmilieu. Die Forscher beobachteten, dass T-Zellen, Makrophagen und andere Immunzellen in der Nähe der Tumoren von einem inaktiven oder immunsuppressiven Zustand in aktive, krebsbekämpfende Zellen übergingen. Die Nanopartikel sorgten zudem dafür, dass die Tumore deutlich besser auf zugelassene Immuntherapeutika ansprachen. Gleichzeitig störten sie Stoffwechselprozesse in verschiedenen Zelltypen innerhalb der Tumormikroumgebung, was das Tumorwachstum weiter verlangsamte. Um sicherzustellen, dass die Behandlung die Prostatakrebszellen erreichte, fügte das Team ein Zielmolekül hinzu, das PSMA erkennt, ein Protein, das auf der Oberfläche von Prostatatumorzellen vorkommt. Obwohl sich einige Partikel kurzzeitig in anderen Organen wie der Milz anreicherten, fanden die Forscher keine Anzeichen von Toxizität außerhalb der Tumoren.

„Es scheint unwirklich – wie ist es möglich, dass wir all diese Effekte nicht über einen einzigen Signalweg, sondern gleichzeitig und ausschließlich in Tumoren und nicht in gesundem Gewebe beobachten?“, sagte Dr. Wiesner. „Ich frage mich, ob die sehr frühe und allgegenwärtige Präsenz von ultrakleinen Siliziumdioxidpartikeln in der Umwelt und in Lebensmitteln wie Blattgemüse oder Getreidekörnern eine Verbindung zur Biologie hergestellt hat, die wir erst jetzt zu erahnen beginnen.“

Die Kombinationstherapie lieferte die stärksten Ergebnisse

Die dramatischsten Ergebnisse lieferten Überlebensstudien an Mäusen mit aggressivem Prostatakrebs. Für sich genommen verbesserten sowohl die C’dots als auch die Immuntherapie das Überleben im Vergleich zu keiner Behandlung nur geringfügig. Die Kombination der Nanopartikel mit einer Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie führte jedoch bei vier von zehn Mäusen zu vollständigen oder nahezu vollständigen Remissionen und zu unbefristetem Überleben. Durch Hinzufügen einer dritten Therapie, der sogenannten CSF-1R-Blockade, die auf tumorassoziierte Makrophagen abzielt, stieg die Zahl der vollständigen Remissionen auf fünf von zehn Mäusen.

„Wir glauben, dass es nichts Vergleichbares gibt, das eine derart starke und anhaltende Wirkung auf die Unterdrückung des Tumorwachstums hat“, so Dr. Bradbury. „Einer der faszinierendsten Aspekte dieser Arbeit ist das Zusammenspiel von direkter Tumorzellabtötung und umfassender Umgestaltung des Immunsystems“, sagte der Mitautor der Studie, Dr. Jedd Wolchok, Meyer-Direktor des Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Professor für Medizin an der Weill Cornell Medicine, Direktor des Parker Institute for Cancer Immunotherapy am Weill Cornell Medicine Meyer Cancer Center und Onkologe am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. „Indem sie Bedingungen schaffen, die eine wirksamere antitumorale Immunantwort unterstützen, könnten diese Partikel dazu beitragen, das volle Potenzial der Immuntherapie bei Prostatakrebs auszuschöpfen, wo dauerhafte Ansprechraten in der Vergangenheit nur schwer zu erreichen waren.“

Nächster Schritt sind klinische Studien am Menschen

Dr. Bradbury würdigte zudem die Arbeit der Co-Erstautoren der Studie, der Ärzte Nabil Siddiqui, Li Zhang und Gabriel DeLeon, die viele der biologischen, mechanistischen und translationalen Studien leiteten, sowie der Doktorandinnen Nada Naguib und Rachel Lee aus dem Labor von Dr. Wiesner, deren sorgfältige Synthese und Charakterisierung der Nanopartikel für das Projekt von entscheidender Bedeutung waren. „Diese Studie spiegelt jahrelange Zusammenarbeit über mehrere Labore hinweg wider und wäre ohne das Engagement, die Kreativität und die Beharrlichkeit dieses großartigen Forschungsteams, das dazu beigetragen hat, die Wissenschaft voranzubringen, nicht möglich gewesen“, sagte sie.

Das Forschungsteam untersucht diese ultrakleinen Siliziumdioxid-Kern-Schale-Partikel weiterhin als potenzielle neue Klasse von Krebstherapien, die in der Lage sind, Entzündungs-, Immun- und Stoffwechselwege gleichzeitig zu beeinflussen. Ihr langfristiges Ziel ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung in klinischen Studien am Menschen zu bewerten. Dr. Michelle Bradbury und Dr. Ulrich Wiesner sind Erfinder von Patenten im Zusammenhang mit der in dieser Studie beschriebenen Technologie.