Welche Rolle mutierte Proteine bei einigen der tödlichsten Krebserkrankungen spielen

Forscher der National Institutes of Health (NIH) und ihre Mitarbeiter haben eine neue Möglichkeit entdeckt, wie RAS-Gene, die häufig bei Krebserkrankungen mutiert sind, das Tumorwachstum über ihre bekannte Rolle bei der Signalübertragung an der Zelloberfläche hinaus vorantreiben können. Mutiertes RAS, so fanden sie heraus, hilft dabei, eine Reihe von Ereignissen in Gang zu setzen, die den Transport spezifischer Kernproteine beinhalten und zu unkontrolliertem Tumorwachstum führen, wie aus einer Studie hervorgeht, die in Nature Cancer veröffentlicht wurde.

Neue Wege zur Behandlung von RAS-getriebenen Krebserkrankungen

RAS-Gene sind die am zweithäufigsten mutierten Gene bei Krebserkrankungen, und mutierte RAS-Proteine sind die Hauptverursacher einiger der tödlichsten Krebsarten, darunter fast alle Bauchspeicheldrüsenkrebsarten, die Hälfte aller Darmkrebsarten und ein Drittel aller Lungenkrebsarten. Jahrzehntelange Forschung hat gezeigt, dass mutierte RAS-Proteine die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren fördern, indem sie spezifische Proteine an der Zelloberfläche aktivieren und so einen konstanten Strom von Signalen erzeugen, die den Zellen das Wachstum signalisieren.„Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass mutierte RAS-Gene Krebs auf eine völlig neue Art und Weise fördern können“, sagte der Studienautor Dr. Douglas Lowy, stellvertretender Direktor des National Cancer Institute (NCI) der NIH. Die Entdeckung der zusätzlichen Rolle von RAS-Proteinen hat spannende Auswirkungen auf die Verbesserung der Behandlung.“

Medikamente, die mutierte RAS-Proteine blockieren, stehen erst seit wenigen Jahren als Krebstherapien zur Verfügung und wurden von der Food and Drug Administration zur Behandlung von Lungenkrebs und Sarkomen zugelassen. Obwohl ihre Entwicklung ein großer wissenschaftlicher Erfolg war, hatten RAS-Inhibitoren bisher nur begrenzte Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse, da sie die Überlebenszeit der meisten Menschen nur um wenige Monate verlängern.

Vor über 35 Jahren trug eine Gruppe unter der Leitung von Dr. Lowy zu den ersten Studien bei, in denen RAS als krebsverursachendes Gen identifiziert wurde und die dazu beitrugen, zu erklären, wie es das Tumorwachstum fördert. In dieser neuen Studie fand das Forschungsteam heraus, dass mutiertes RAS direkt an der Freisetzung eines Kernproteins namens EZH2 aus einem Komplex beteiligt ist, der vom Kern zum Zytoplasma transportiert wird. Nach der Freisetzung erleichtert EZH2 den Abbau eines Tumorsuppressorproteins namens DLC1. Durch die Blockierung des mutierten RAS wurde die Freisetzung von EZH2 gestoppt und die Aktivität von DLC1 wiederhergestellt.

Innovative Behandlungskombinationen möglich

In Experimenten mit menschlichen Lungenkrebszelllinien und Mausmodellen für Lungenkrebs stellten die Forscher fest, dass die Kombination von RAS-Inhibitoren mit verschiedenen zielgerichteten Krebsmedikamenten, die die Tumorsuppressoraktivität von DLC1 reaktivieren, eine starke Wirkung gegen Krebs hatte – stärker als die von RAS-Inhibitoren allein. Die Studie fand auch Hinweise darauf, dass mutierte RAS-Proteine dieselbe Funktion bei anderen Krebsarten ausüben, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus ein allgemeines Merkmal von Krebserkrankungen mit mutierten RAS-Genen sein könnte.

Die Forscher glauben, dass ihre Erkenntnisse potenzielle Anwendungen für die Behandlung von RAS-bedingten Krebserkrankungen haben könnten. Sie haben begonnen zu untersuchen, wie diese Funktion von RAS insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs funktioniert, da es für diese Krebsart nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten gibt. Eines Tages könnten neue Behandlungskombinationen entwickelt werden, die diese neue Rolle von RAS berücksichtigen.

Untersuchungen zeigen, dass der Raupenpilz das Wachstum von Krebszellen verlangsamen kann

Neue Forschungsergebnisse zu einer Chemikalie, die von einem Raupenpilz produziert wird und sich als vielversprechende mögliche Krebstherapie erwiesen hat, haben gezeigt, wie sie mit Genen interagiert, um die Signale für das Zellwachstum zu unterbrechen. Sie unterbricht die bei Krebs überaktiven Zellwachstumssignale, ein Ansatz, der für gesundes Gewebe weniger schädlich sein könnte, als die meisten derzeit verfügbaren Behandlungen.

Wissenschaftler der School of Pharmacy der University of Nottingham haben untersucht, wie ein parasitärer Pilz, der auf Raupen wächst, als potenzielle Behandlung für eine Reihe von Krankheiten eingesetzt werden könnte, indem sie Cordycepin, eines der in diesen Pilzen enthaltenen Medikamente, untersuchten. Die Raupenpilze sind in Asien als gesundes Nahrungsmittel und traditionelle Medizin bekannt. Cordycepin, das von Cordyceps militaris produziert wird, einem hübschen orangefarbenen Pilz, der Raupen befällt, hat sich in einer Reihe von Studien als vielversprechendes Krebsmedikament erwiesen, aber bisher war unklar, wie es wirkt. Mit Hilfe von Hochdurchsatzverfahren hat das Forschungsteam die Auswirkungen von Cordycepin auf die Aktivität Tausender Gene in mehreren Zelllinien gemessen. Die Studie verglich die Auswirkungen von Cordycepin mit denen anderer Behandlungen, die in Datenbanken hinterlegt sind, und zeigte, dass es in allen Fällen auf die wachstumsfördernden Signalwege der Zelle wirkt. Durch die Untersuchung der Vorgänge von Cordycepin in der Zelle konnte das Team bestätigen, dass Cordycepin in Cordycepin-Triphosphat umgewandelt wird, ein Analogon des zelleigenen Energieträgers ATP. Cordycepin-Triphosphat erwies sich als wahrscheinliche Ursache für die Auswirkungen auf das Zellwachstum und somit als das Molekül, das Krebszellen direkt beeinflussen kann.

Dr. Cornelia de Moor von der School of Pharmacy hat diese Forschung geleitet und erklärt: „Wir erforschen seit einigen Jahren die Auswirkungen von Cordycepin auf eine Reihe von Krankheiten und kommen mit jedem Schritt dem Verständnis näher, wie es als wirksame Behandlungsmethode eingesetzt werden könnte. Eine der aufregenden Entwicklungen ist, dass es einfacher und kostengünstiger geworden ist, diese sehr großen Experimente durchzuführen, sodass wir Tausende von Genen gleichzeitig untersuchen konnten.“

Die Daten der Forscher bestätigen, dass Cordycepin ein guter Ausgangspunkt für neuartige Krebsmedikamente ist und erklären seine vorteilhaften Wirkungen. So könnten laut de Moor beispielsweise Derivate von Cordycepin darauf abzielen, die Triphosphatform des Medikaments herzustellen, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Darüber hinaus werden die Daten bei der Überwachung der Wirkungen von Cordycepin bei Patienten helfen, da die Daten auf bestimmte Gene hinweisen, deren Aktivität zuverlässig auf Cordycepin reagiert, was beispielsweise in Blutzellen gemessen werden könnte.