Ein Schalter für stärkere Knochen? Forscher entdecken einen neuen Ansatz gegen Osteoporose

Ein bislang wenig beachteter Rezeptor könnte eine wichtige Rolle dabei spielen, wie stabil unsere Knochen bleiben. Forschende der Universität Leipzig haben gezeigt, dass sich der Rezeptor GPR133 gezielt aktivieren lässt – und dass dadurch bei Mäusen die Knochenbildung zunimmt und Knochenschwund gebremst wird. Besonders interessant: Derselbe molekulare Ansatz wurde zuvor bereits mit einer verbesserten Muskelkraft in Verbindung gebracht. Bis zu einer Anwendung beim Menschen ist es allerdings noch ein weiter Weg.

Ein Rezeptor, der auf Belastung reagieren kann

Osteoporose entwickelt sich häufig lange Zeit unbemerkt. Während die Knochendichte allmählich abnimmt, verspüren Betroffene zunächst oft keine Beschwerden. Erst wenn ein Knochen bei einem vergleichsweise geringen Sturz oder einer anderen Belastung bricht, wird die Erkrankung sichtbar. Gerade mit zunehmendem Alter steigt deshalb die Bedeutung eines stabilen Skeletts. Allein in Deutschland leben nach Angaben der Universität Leipzig rund sechs Millionen Menschen mit Osteoporose, wobei Frauen besonders häufig betroffen sind. Die Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten richtet sich deshalb zunehmend auf biologische Mechanismen, die den Knochenaufbau direkt beeinflussen könnten. Genau hier setzt die Forschung aus Leipzig an.

Im Mittelpunkt steht GPR133, ein Rezeptor aus der Gruppe der sogenannten Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Diese Proteine sitzen an der Oberfläche von Zellen und können Signale aus ihrer Umgebung aufnehmen und innerhalb der Zelle weiterleiten. GPR133 ist dabei keineswegs ein klassischer „Knochenrezeptor“, der seit Jahren im Mittelpunkt der Osteoporoseforschung steht. Vielmehr gehört er zu einer Gruppe von Rezeptoren, deren Funktionen erst nach und nach entschlüsselt werden. Die Leipziger Forschungsarbeiten liefern nun Hinweise darauf, dass GPR133 eng mit der Regulation des Knochengewebes verbunden ist.

Besonders interessant ist die Verbindung zwischen dem Rezeptor und mechanischen Reizen. Knochen sind kein statisches Material. Sie werden ständig umgebaut und passen sich unter anderem an die Belastungen an, denen sie ausgesetzt sind. GPR133 scheint an diesem Zusammenspiel zwischen mechanischen Kräften und den Signalen der Knochenzellen beteiligt zu sein.

Knochen befinden sich ständig im Umbau

Um die Bedeutung des Rezeptors zu verstehen, lohnt sich ein Blick auf den normalen Knochenstoffwechsel. Unser Skelett wird lebenslang erneuert. Dabei arbeiten verschiedene Zelltypen zusammen. Osteoblasten bauen neues Knochengewebe auf, während Osteoklasten vorhandenes Knochengewebe abbauen. Dieser Abbau ist grundsätzlich kein krankhafter Vorgang. Er gehört zum normalen Erneuerungsprozess des Skeletts.

Entscheidend ist das Verhältnis zwischen beiden Vorgängen. Überwiegt langfristig der Knochenabbau, verliert das Skelett an Substanz und Stabilität. Genau das kann bei Osteoporose passieren. Die Leipziger Untersuchungen deuten darauf hin, dass GPR133 an dieser Balance beteiligt ist: Wird der Rezeptor aktiviert, werden knochenbildende Prozesse gefördert, während die Aktivität der knochenabbauenden Zellen zurückgeht.  Damit könnte GPR133 an einer Stelle ansetzen, die für die Stabilität des Skeletts entscheidend ist: nicht nur beim Schutz vorhandener Knochenmasse, sondern auch bei deren Neubildung.

AP503 aktiviert den molekularen Mechanismus

Die Forschenden untersuchten dafür unter anderem die Substanz AP503. Sie wurde mithilfe eines computergestützten Screenings als Aktivator von GPR133 identifiziert. In den Experimenten wurde der Rezeptor gezielt stimuliert. Bei Mäusen führte die Behandlung zu Veränderungen der Knochenstruktur und zu einer höheren Widerstandsfähigkeit des Knochengewebes. Auch bei Tieren, deren Knochen durch ein Osteoporose-Modell geschwächt waren, zeigten sich positive Effekte.

Die Originalstudie beschreibt unter anderem eine Zunahme des Knochenvolumens sowie Veränderungen an den sogenannten Trabekeln. Dabei handelt es sich um die feinen, schwammartig angeordneten Strukturen im Inneren vieler Knochen. Zusätzlich wurden mehr Osteoblasten und Osteozyten sowie weniger Osteoklasten beobachtet. In mechanischen Tests erwiesen sich die Knochen der behandelten Tiere als belastbarer.

Das ist ein wichtiger Unterschied zu einer bloßen Veränderung eines Laborwertes: Die Forschenden untersuchten nicht nur molekulare Signalwege, sondern auch strukturelle Eigenschaften und die mechanische Widerstandsfähigkeit des Knochens.

Warum gerade die mechanische Belastung interessant ist

Knochen reagieren auf ihre Umgebung. Werden sie regelmäßig belastet, können Zellen im Knochen diese mechanischen Reize registrieren und entsprechende biologische Prozesse anstoßen. GPR133 scheint an diesem Mechanismus beteiligt zu sein. Die Forschungsarbeiten legen nahe, dass der Rezeptor Signale verarbeitet, die aus dem Zusammenspiel von mechanischer Belastung und Zellkontakten entstehen. Über nachgeschaltete Signalwege können dadurch Prozesse beeinflusst werden, die für die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten wichtig sind.

Damit könnte der Rezeptor eine Art Verbindung zwischen der mechanischen Beanspruchung des Skeletts und seiner biologischen Anpassung darstellen. Für die Osteoporoseforschung ist das interessant, weil bei einem geschwächten Skelett nicht allein die Menge des vorhandenen Knochenmaterials entscheidend ist. Auch dessen Architektur und Fähigkeit, mechanischen Belastungen standzuhalten, bestimmen maßgeblich das Frakturrisiko.

Besonders spannend: Knochen und Muskeln gleichzeitig

Die Leipziger Forschung könnte noch aus einem anderen Grund interessant sein. AP503 wurde zuvor bereits im Zusammenhang mit der Skelettmuskulatur untersucht. In einer früheren Studie fanden die Wissenschaftler Hinweise darauf, dass die Aktivierung von GPR133 die Muskelkraft beziehungsweise die Kontraktilität der Skelettmuskulatur verbessern kann. Die Untersuchungen zu den Knochen liefern nun Hinweise darauf, dass derselbe Rezeptor auch auf das Skelett einwirkt.

Das Zusammenspiel ist gerade im höheren Lebensalter relevant. Denn Muskel- und Knochenverlust treten häufig gemeinsam auf. Weniger Muskelkraft kann die Beweglichkeit und Stabilität beeinträchtigen, während eine geringere Knochenfestigkeit das Verletzungsrisiko erhöht.

Ein Wirkstoff, der beide Gewebe beeinflussen könnte, wäre deshalb aus wissenschaftlicher Sicht besonders interessant. Noch handelt es sich dabei allerdings um ein Forschungskonzept und nicht um eine etablierte Behandlung.

Was bei Osteoporose nach den Wechseljahren passiert

Eine mögliche Zielgruppe für zukünftige Therapien wären Menschen mit alters- oder hormonbedingtem Knochenverlust. Besonders bei Frauen verändert sich der Knochenstoffwechsel nach der Menopause. Mit dem Absinken des Östrogenspiegels kann sich das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau verschieben. Knochengewebe wird dann schneller abgebaut, als neues Gewebe entstehen kann. Auch die innere Struktur des Knochens kann sich verändern: Die feinen, schwammartigen Strukturen werden dünner und instabiler, wodurch die Belastbarkeit des Skeletts abnimmt.

Normalerweise befindet sich Knochen in einem ständigen Erneuerungsprozess. Osteoklasten bauen altes Knochengewebe ab, während Osteoblasten neues Gewebe bilden. Genau an diesem Gleichgewicht setzt der Leipziger Forschungsansatz an. Die Wissenschaftler untersuchten, ob sich über den Rezeptor GPR133 die Aktivität dieser Zellen beeinflussen lässt. In den Experimenten war die Aktivierung des Rezeptors mit AP503 mit einer stärkeren Knochenbildung und einer geringeren Aktivität der Osteoklasten verbunden.

Für die Untersuchungen verwendeten die Forschenden unter anderem Mäuse, bei denen ein osteoporoseähnlicher Knochenverlust ausgelöst wurde. Bei den behandelten Tieren führte die Aktivierung von GPR133 zu Veränderungen der Knochenstruktur und einer höheren mechanischen Belastbarkeit. Interessant ist dabei, dass der Ansatz nicht ausschließlich den Knochenabbau bremsen soll. Vielmehr geht es darum, das Verhältnis zwischen Abbau und Neubildung zugunsten stabilerer Knochen zu verändern.

Allerdings lässt sich daraus noch nicht ableiten, dass AP503 auch Frauen mit Osteoporose nach der Menopause helfen würde. Die bisherigen Ergebnisse stammen aus präklinischen Untersuchungen, und ein Mausmodell bildet die menschliche Erkrankung nur vereinfacht ab. Weitere Studien müssen deshalb klären, ob der Mechanismus beim Menschen ebenfalls funktioniert, welche Dosierung notwendig wäre und ob eine langfristige Aktivierung von GPR133 sicher ist.

Auch die genaue Funktion des Rezeptors im menschlichen Körper ist noch nicht vollständig verstanden. GPR133 kommt nicht ausschließlich im Knochen vor, weshalb mögliche Auswirkungen auf andere Gewebe ebenfalls untersucht werden müssen. Bevor aus AP503 oder einem ähnlichen Wirkstoff eine Behandlung entstehen könnte, wären daher weitere präklinische Untersuchungen und anschließend klinische Studien mit Menschen erforderlich. Die Ergebnisse sind somit vor allem ein Hinweis auf einen neuen biologischen Mechanismus. GPR133 könnte eine bisher wenig beachtete Rolle bei der Regulierung der Knochenstabilität spielen. Ob sich daraus tatsächlich eine neue Therapie gegen die häufig nach der Menopause auftretende Osteoporose entwickeln lässt, müssen weitere Forschungsarbeiten zeigen

Von der Maus zum Menschen ist es ein langer Weg

Gerade bei neuen Wirkstoffen ist dieser Punkt entscheidend. Vielversprechende Ergebnisse in Zellkulturen oder Tiermodellen sind eine wichtige Voraussetzung für die weitere Entwicklung, ersetzen aber keine klinischen Studien.

Bei AP503 steht deshalb zunächst die weitere Grundlagen- und präklinische Forschung im Vordergrund. Die Leipziger Wissenschaftler untersuchen unter anderem die genaue Funktion von GPR133 und die möglichen Einsatzgebiete des Rezeptors.  Auch die Frage, ob sich die Aktivierung des Rezeptors gezielt auf bestimmte Signalwege beschränken lässt, könnte für die spätere Entwicklung eines Arzneimittels eine Rolle spielen. Die Universität Leipzig beschäftigt sich seit Jahren intensiv mit sogenannten Adhäsions-GPCRs und untersucht, wie diese Rezeptoren aktiviert werden und Signale innerhalb von Zellen weiterleiten.

GPR133 ist Teil einer größeren Familie von Rezeptoren, deren medizinisches Potenzial erst allmählich sichtbar wird. Nach Angaben der Universität Leipzig sind inzwischen zahlreiche Adhäsions-GPCRs mit unterschiedlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden. Gleichzeitig gibt es bislang noch keinen zugelassenen Arzneistoff, der gezielt einen solchen Rezeptor als therapeutisches Ziel nutzt.

Das macht das Leipziger Forschungsprogramm wissenschaftlich besonders interessant. Statt einen bereits bekannten Mechanismus lediglich weiterzuentwickeln, versuchen die Wissenschaftler, die Funktion eines vergleichsweise wenig erforschten Rezeptors zu entschlüsseln und daraus mögliche neue Therapieansätze abzuleiten. Für die Osteoporose könnte daraus langfristig ein neuer Weg entstehen: Nicht nur den Knochenabbau zu bremsen, sondern gleichzeitig die körpereigenen Prozesse des Knochenaufbaus gezielt zu stimulieren.

Noch keine neue Osteoporose-Therapie, aber ein interessanter Ansatz

Die Ergebnisse liefern damit einen wichtigen Hinweis darauf, welche Rolle GPR133 für die Knochenbiologie spielen könnte. In Mäusen ließ sich durch die Aktivierung des Rezeptors die Knochenbildung steigern und die mechanische Stabilität des Knochens verbessern. Gleichzeitig gibt es Hinweise auf einen möglichen positiven Einfluss auf die Muskulatur. Ob daraus tatsächlich ein Medikament gegen Osteoporose entsteht, ist derzeit offen. Zwischen einem erfolgreichen Tierversuch und einer zugelassenen Therapie liegen mehrere Entwicklungsphasen und klinische Prüfungen.

Dennoch erweitert die Entdeckung das Verständnis darüber, wie Knochen ihre Stabilität regulieren. Sollte sich der Mechanismus auch beim Menschen bestätigen, könnte GPR133 künftig zu einem interessanten Angriffspunkt für Medikamente werden, die auf Knochen- und möglicherweise Muskelgewebe gleichzeitig wirken. Die nächsten Forschungsarbeiten aus Leipzig sollen deshalb klären, welche Aufgaben der Rezeptor im gesamten Körper übernimmt, wie AP503 genau wirkt und ob sich der Ansatz auch für andere Erkrankungen nutzen lässt.