Eine vielversprechende experimentelle Verbindung, die von Forschern der ETH Zürich entwickelt wurde, könnte einen neuen Weg bieten, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen. In Studien an Mäusen reduzierte die Behandlung den Verlust von Nervenzellen, verlängerte die Lebensdauer der Tiere und wirkte gezielt auf einen biologischen Prozess ein, den bestehende Alzheimer-Medikamente nicht beeinflussen. Der Wirkstoff, von den Forschern als „Compound 10“ bezeichnet, ist das Ergebnis von fast zwei Jahrzehnten Arbeit unter der Leitung von Ursula Quitterer, Professorin für Molekulare Pharmakologie an der ETH Zürich.
Eine lange Suche nach neuen Hinweisen auf Alzheimer
Die Forschung begann vor fast 20 Jahren, als Quitterer Hirngewebeproben von einem Kollegen am Ain-Shams-Universitätsklinikum in Kairo erhielt. Die Proben wurden bei Tumoroperationen entnommen und stammten sowohl von Menschen mit Demenz als auch von Personen ohne diese Erkrankung. Diese Proben waren der Ausgangspunkt für die Untersuchung eines Proteins namens GRK2, das seit vielen Jahren im Mittelpunkt von Quitterers Forschung steht.
GRK2 spielt im gesamten Körper eine wichtige Rolle. Als regulatorisches Protein hilft es den Zellen, auf Signale zu reagieren und sich an Stress anzupassen. Es ist in mehreren Organen aktiv, darunter im Herzen und im Gehirn, wo es die gesunde Funktion der Nervenzellen unterstützt. Mithilfe von menschlichem Hirngewebe und Mausmodellen für die Alzheimer-Krankheit fand das Team der ETH Zürich Hinweise darauf, dass GRK2 einen wesentlichen Beitrag zur Demenz leisten könnte. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Cell Reports Medicine veröffentlicht.
Wenn ein schützendes Protein schädlich wird
GRK2 kommt in Zellen in zwei Formen vor. Die eine Form funktioniert normal, während die andere durch zelluläre Prozesse inaktiv wird. Die Forscher fanden heraus, dass sich die inaktive Form in großen Mengen im Gehirn von Menschen mit Demenz ansammelt. Ähnliche Muster wurden auch bei Mäusen beobachtet, die Alzheimer-ähnliche Symptome entwickeln. Weitere Experimente zeigten, dass sich inaktive GRK2-Moleküle in Nervenzellen zusammenklumpen. Diese Klumpen lagern sich an Mitochondrien an – jene Strukturen, die oft als „Kraftwerke“ der Zellen bezeichnet werden – und beeinträchtigen deren Funktion.
„Die GRK2-Aggregate blockieren die Poren der Mitochondrien, wodurch die von ihnen lieferbare Energiemenge reduziert wird und es zu einer Stresssituation im Inneren der Zellen kommt“, erklärte Quitterer. Das Team fand zudem heraus, dass inaktives GRK2 offenbar die Produktion von Amyloid-beta erhöht, einem Proteinfragment, das weithin mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Dadurch entsteht ein schädlicher Kreislauf. Amyloid-beta belastet die Nervenzellen zusätzlich, was zur Bildung von noch mehr inaktivem GRK2 führt. Je mehr GRK2 sich ansammelt und Aggregate bildet, desto schneller schreitet der Krankheitsprozess voran.
Verbindung 10 durchbricht den Kreislauf
Um diesen Kreislauf zu unterbrechen, entwickelten die Forscher mehrere experimentelle Verbindungen und testeten diese in Zellkulturen und an Mäusen. Unter diesen lieferte Verbindung 10 die besten Ergebnisse. Die Substanz verhindert offenbar, dass sich inaktive GRK2-Moleküle zu schädlichen Aggregaten zusammenschließen. Diese Aggregate lagern sich normalerweise an den Mitochondrien an, den Energiekraftwerken der Zellen, und beeinträchtigen deren Funktion. Durch die Hemmung der Aggregatbildung konnten die Mitochondrien ihre Energieproduktion besser aufrechterhalten, wodurch der zelluläre Stress reduziert wurde. Infolgedessen gingen die Amyloid-beta-Ablagerungen zurück, die Nervenzellen blieben länger gesund und der Zelltod wurde verlangsamt. Die Forscher vermuten, dass die Verringerung des zellulären Stresses auch dazu beiträgt, die Produktion von Amyloid-beta zu senken und so den krankheitsfördernden Kreislauf zu durchbrechen.
Die positiven Auswirkungen beschränkten sich nicht auf das Gehirn. Da GRK2 auch in anderen Organen eine wichtige Rolle spielt, untersuchte das Team weitere Gewebe und stellte fest, dass Verbindung 10 bei Mäusen offenbar auch die Herzfunktion verbesserte. Darüber hinaus beobachteten die Wissenschaftler Hinweise auf eine Verlangsamung altersbedingter Veränderungen. So entwickelten behandelte Tiere im Alter weniger graue Haare als unbehandelte Mäuse. Die Forscher sehen darin weniger einen kosmetischen Effekt als vielmehr einen möglichen Hinweis darauf, dass die Substanz grundlegende Prozesse beeinflusst, die mit Alterung, mitochondrialer Gesundheit und oxidativem Stress zusammenhängen. Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, wurde Verbindung 10 bislang ausschließlich in Zellkulturen und Tiermodellen getestet. Ob sich die beobachteten Effekte auf den Menschen übertragen lassen, müssen zukünftige Studien erst noch zeigen.
Warum die Forschung fast zwei Jahrzehnte dauerte
Das Team hat die Grundlagenforschungsphase abgeschlossen und eine Patentanmeldung für Verbindung 10 eingereicht. Laut Ursula Quitterer ist ein wesentlicher Grund für die lange Entwicklungszeit die besondere Natur der Alzheimer-Forschung. „Es hat einfach so lange gedauert, weil bei der Alzheimer-Forschung alles so lange dauert“, erklärt die Wissenschaftlerin. Im Gegensatz zu vielen anderen Erkrankungen entwickelt sich Alzheimer über Jahre oder sogar Jahrzehnte hinweg. Um die menschliche Krankheit möglichst realistisch nachzubilden, arbeiteten die Forscher mit älteren Mäusen, die in der Regel zwischen eineinhalb und zwei Jahre alt waren und damit für Mäuse bereits ein fortgeschrittenes Alter erreicht hatten. Da viele krankheitstypische Veränderungen erst im Laufe des Alterns auftreten, mussten die Tiere zunächst über lange Zeiträume beobachtet werden, bevor die eigentlichen Experimente beginnen konnten.
Hinzu kommt, dass die Auswirkungen neuer Wirkstoffe auf komplexe Prozesse wie Gedächtnisverlust, Nervenzellschädigung, Amyloid-Ablagerungen und mitochondriale Fehlfunktionen nicht innerhalb weniger Wochen beurteilt werden können. Nach jeder Versuchsreihe waren umfangreiche Untersuchungen des Gehirngewebes, molekulare Analysen und die Auswertung großer Datenmengen erforderlich. Erst nachdem die Ergebnisse sorgfältig überprüft und bestätigt worden waren, konnte die nächste Forschungsphase eingeleitet werden. Darüber hinaus entwickelten und testeten die Wissenschaftler im Verlauf der Jahre zahlreiche experimentelle Verbindungen, bevor sich Verbindung 10 als der vielversprechendste Kandidat herauskristallisierte.
„Es geht alles viel langsamer als beispielsweise in der Krebsforschung“, sagt Quitterer. Während sich Tumorzellen oft innerhalb weniger Tage oder Wochen verändern und entsprechende Experimente vergleichsweise rasch Ergebnisse liefern können, müssen Alzheimer-Forscher häufig monate- oder sogar jahrelang warten, bis sich krankheitsrelevante Veränderungen entwickeln. Gerade diese langen Beobachtungszeiträume machen die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen besonders zeit- und kostenintensiv. Die fast zwanzigjährige Arbeit der ETH-Forscher verdeutlicht daher nicht nur die Komplexität der Alzheimer-Krankheit, sondern auch die Geduld und Ausdauer, die erforderlich sind, um neue therapeutische Ansätze von der ersten Beobachtung im Labor bis zu einem potenziellen Wirkstoffkandidaten zu entwickeln.
Ein neues Ziel für zukünftige Alzheimer-Behandlungen
Die ETH Zürich und das Forschungsteam suchen nun nach einem Unternehmen, das daran interessiert ist, Compound 10 in die nächste Phase der Arzneimittelentwicklung zu überführen. Mit dem Abschluss der Grundlagenforschung und der eingereichten Patentanmeldung beginnt nun der lange Weg von einem vielversprechenden Laborfund hin zu einem potenziellen Medikament. Bevor die Verbindung erstmals am Menschen getestet werden kann, sind umfangreiche präklinische Untersuchungen erforderlich. Dabei müssen unter anderem Sicherheit, Verträglichkeit, Stoffwechsel, Dosierung und die Fähigkeit des Wirkstoffs, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, sorgfältig geprüft werden.
„Alzheimer ist eine sehr komplexe Krankheit“, sagt Ursula Quitterer. Tatsächlich haben zahlreiche Therapieansätze, die in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse zeigten, in klinischen Studien am Menschen nicht den erhofften Erfolg gebracht. Die Ursachen der Erkrankung sind bis heute nicht vollständig verstanden und umfassen ein komplexes Zusammenspiel aus Eiweißablagerungen, Entzündungsprozessen, mitochondrialen Funktionsstörungen, genetischen Faktoren und altersbedingten Veränderungen des Gehirns. Aktuelle Medikamente können die Krankheit nicht heilen, sondern ihr Fortschreiten lediglich verlangsamen. Selbst die neuesten Therapien erzielen in der Regel nur eine begrenzte Verzögerung des Krankheitsverlaufs.
Gerade deshalb sehen die Forscher in ihrer Entdeckung einen wichtigen Fortschritt. „Deshalb ist es so wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein identifiziert haben sowie einen Wirkstoff, der über GRK2 und damit über einen anderen Mechanismus als bestehende Alzheimer-Medikamente wirkt“, betont Quitterer. Während die meisten derzeit verfügbaren Therapien direkt auf Amyloid-beta abzielen und versuchen, bereits vorhandene Ablagerungen zu entfernen, setzt Compound 10 deutlich früher im Krankheitsprozess an. Durch die Verhinderung der schädlichen GRK2-Aggregation soll die Funktion der Mitochondrien erhalten, der Zellstress reduziert und die nachfolgende Bildung von Amyloid-beta abgeschwächt werden. Damit verfolgt der Wirkstoff einen Ansatz, der potenziell an einer tieferliegenden Ursache neurodegenerativer Prozesse ansetzt.
Die Wissenschaftler sehen deshalb insbesondere in einer möglichen Kombinationstherapie großes Potenzial. Künftige Behandlungen könnten bestehende Medikamente nutzen, um Amyloid-Ablagerungen zu reduzieren, während ein Wirkstoff wie Compound 10 gleichzeitig die zugrunde liegenden zellulären Schäden und Stoffwechselstörungen bekämpft. Ein solcher Mehrfachansatz könnte sich als wirksamer erweisen als Therapien, die nur einen einzelnen Krankheitsmechanismus adressieren. Zwar sind noch viele Jahre Forschung notwendig, bevor sich zeigen wird, ob sich die Ergebnisse aus den Mausmodellen auf den Menschen übertragen lassen, doch die Identifizierung von GRK2 als neuem Angriffspunkt eröffnet eine vielversprechende Richtung für die Entwicklung zukünftiger Alzheimer-Therapien. Sollte sich der Ansatz in klinischen Studien bewähren, könnte er langfristig dazu beitragen, den Krankheitsverlauf stärker zu verlangsamen und die Lebensqualität von Patienten über einen längeren Zeitraum zu erhalten
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